Mejora del estado de ánimo deprimido a través de la dosificación de nicotina 2 (DepMIND2)

La depresión en la vejez (LLD, por sus siglas en inglés) se caracteriza tanto por síntomas afectivos como por amplios déficits cognitivos. La concurrencia de déficits cognitivos en LLD, particularmente disfunción ejecutiva, es un fenotipo clínicamente relevante caracterizado por una discapacidad significativa y una respuesta antidepresiva deficiente. Los déficits cognitivos pueden persistir incluso con un tratamiento antidepresivo exitoso y aumentar el riesgo de recaída en la depresión. A pesar de la importancia clínica de los déficits cognitivos en LLD, no existen tratamientos establecidos que se dirijan específicamente a la cognición en esta población. Esto es particularmente importante, ya que los déficits cognitivos parecen contribuir directamente a la discapacidad y a los malos resultados del tratamiento antidepresivo. La falta de objetivos farmacológicos claros y terapias dirigidas a mejorar los déficits cognitivos en la depresión es una deficiencia sustancial en la terapéutica actual.

La modulación del sistema colinérgico mediante la estimulación de los receptores nicotínicos puede mejorar tanto el estado de ánimo como la cognición en los ancianos deprimidos. Clínicamente, la nicotina transdérmica mejora el estado de ánimo en los fumadores y un ensayo piloto controlado con placebo en adultos no fumadores encontró que la nicotina transdérmica mejoró significativamente el estado de ánimo. Como se observó en los fumadores, el efecto de la nicotina para aumentar la actividad de la red de control cognitivo mientras reduce la actividad de la red de modo predeterminado reducirá el sesgo característico de la depresión hacia los estímulos de valencia negativa y disminuirá la rumia. Apoyando esta teoría, la actividad del receptor nicotínico estimula la liberación de serotonina y protege contra el empeoramiento del estado de ánimo con el agotamiento del triptófano.

El estudio Depressed Mind 2 examina si la mejora de la función CCN por los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina mejorará el estado de ánimo y los síntomas cognitivos en LLD. Esto está respaldado por datos piloto que demuestran que la administración abierta de parches de nicotina transdérmica (TDN) mejoró de manera segura la gravedad de la depresión. Los investigadores también observaron tendencias que sugerían que la TDN podría beneficiar el rendimiento cognitivo, específicamente en los dominios de la memoria episódica, la memoria de trabajo y la atención. En otros datos piloto que utilizan una tarea de Stroop emocional, TDN reduce las diferencias en la activación de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) en la red de control cognitivo (CCN) entre las condiciones de Stroop. Es importante destacar que este cambio de activación se asoció con una reducción correspondiente en la gravedad de la depresión. Con base en estos datos, los investigadores plantean la hipótesis de que los agonistas de los receptores nicotínicos mejoran la función de CCN en LLD y, a su vez, esto puede mejorar los síntomas depresivos.

Treinta y seis participantes se inscribirán para probar el compromiso del objetivo, definido como el efecto dependiente de la exposición de TDN en la activación de CCN. Basado en datos piloto, el estudio evaluará la mejora de la función de CCN al examinar la respuesta de Stroop fMRI, o la reducción en la activación de CCN entre condiciones incongruentes y congruentes de la tarea emocional de Stroop durante fMRI. Los investigadores evaluarán los efectos de la variabilidad en la exposición a la nicotina en el compromiso del objetivo midiendo los niveles de nicotina en sangre junto con resonancias magnéticas repetidas.

Objetivo principal: probar el compromiso de CCN durante 12 semanas de nicotina transdérmica abierta etiquetada (TDN).

Hipótesis 1A (Compromiso con el objetivo): TDN mejorará la función CCN, medida como una reducción en la respuesta M/SFG Stroop BOLD (la diferencia de activación entre condiciones incongruentes y congruentes de la tarea Stroop emocional). El 60 % o más de los sujetos mostrarán una reducción de la puntuación z de M/SFG de 0,5 o más.

Hipótesis 1B (Exposición): Una mayor exposición a la nicotina medida por la dosis del parche o los niveles de metabolitos de la nicotina se asociará con una mayor reducción en la respuesta de M/SFG Stroop BOLD.