Effekt av metformin på beteende och hjärnan hos barn som behandlas för en hjärntumör (Met Med Can)

En kritisk barriär för att förbättra livskvaliteten för barn/ungdomar som lever med cancer är att våra botande terapier, som inkluderar en kombination av kirurgi, kemoterapi och strålning, har toxiska effekter på frisk vävnad, vilket resulterar i långvariga problem. Detta är uppenbart för barn och ungdomar som överlever medulloblastom - en hjärntumör som kräver aggressiv terapi: de upplever hjärnskador och kognitiv funktionsnedsättning. Det finns få terapier för att återställa kognitiv funktion och främja hjärnans tillväxt hos överlevande; men nytt arbete inom regenerativ medicin erbjuder ett möjligt alternativ. Läkemedlet metformin främjar hjärnans tillväxt i djurmodeller genom att aktivera neurala stamceller. I ett pilotförsök med 24 deltagare fann vi att metformin var säkert och tolererbart för användning hos barn/ungdomar som behandlats med kraniell strålning för en hjärntumör och kan förbättra kognition och främja tillväxt av vit substans. I denna kliniska prövning på flera platser kommer vi att testa effektiviteten av behandling med metformin för hjärnreparation och kognitiv återhämtning hos överlevande medulloblastom. Om vi ​​finner att metformin främjar kognitiv förbättring och hjärntillväxt hos pediatriska överlevande av medulloblastom, kan detta erbjuda ett livskraftigt terapeutiskt tillvägagångssätt som kan förbättra livskvaliteten för dessa cancerpatienter och ge en modell för behandling av sena effekter i andra pediatriska cancerformer.

Denna studie är utformad för att testa effekten av metformin i en 16-veckors multicenter, fas III, dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad överlägsenhetsstudie med två parallella tillstånd (metformin kontra placebo). Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas en av de två behandlingarna där de antingen kommer att slutföra en 16-veckors cykel av metformin eller en 16-veckors cykel av placebo. Deltagarna kommer att randomiseras med hjälp av Research Electronic Data Capture (REDCap) för att säkerställa att allokeringen döljs. Randomiseringskoden kommer inte att släppas förrän deltagaren har rekryterats, samtyckts och genomgått screening. Resultatbedömningar kommer att utföras vid Baseline (intelligens kvot (IQ) testning kommer också att utföras vid screening), omedelbart efter avslutad vecka 16 behandling (Post-Intervention, Vecka 17), och 24 veckor efter avslutad intervention (6 månader) Uppföljning, vecka 41).

Det primära effektmåttet är kognitiv funktion hos barn/ungdomar som överlevt medulloblastom vid post-intervention (vecka 17) jämfört med baseline (vecka 1). Vi antar att 16 veckors behandling med metformin kommer att vara associerad med bättre kognitiva resultat än 16 veckors behandling med placebo. Kognitiva resultat kommer att mätas med tester av arbetsminne, deklarativt minne och bearbetningshastighet.

Det viktigaste sekundära resultatet kommer att vara diffusions-MR inom corpus callosum vid post-intervention (vecka 17) jämfört med baslinje (vecka 1). Vi antar att 16 veckors behandling med metformin kommer att vara associerad med ökad tillväxt av vit substans i corpus callosum jämfört med 16 veckors behandling med placebo. Ökad tillväxt av vit substans kommer att mätas med hjälp av diffusions-MRI-mått.

Explorativa resultat har valts ut för att undersöka bredare metformin-inducerade förändringar i hjärnan och kognition.

1. Vi antar att 16 veckors behandling med metformin kommer att främja global tillväxt av vit substans i hjärnan mer än 16 veckors behandling med placebo vid post-intervention (vecka 17) jämfört med baseline (vecka 1). Tillväxt av vit substans kommer att bedömas med användning av diffusions-MRI-mått för myelin och fiberstruktur.
2. Vi antar att 16 veckors behandling med metformin kommer att resultera i större ökningar av hippocampusvolymen jämfört med de 16 veckors behandling med placebo vid post-intervention (vecka 17) jämfört med Baseline (vecka 1). Strukturella MRI-mått på hippocampus volym kommer att utforskas.
3. Vi antar att 16 veckors behandling med metformin kommer att resultera i överlägsen prestation på mått på uppmärksamhet, exekutiv funktion och intelligens jämfört med 16 veckors behandling med placebo efter intervention (vecka 17) jämfört med Baseline (vecka 1). Tester av uppmärksamhet, verkställande funktion och intelligens kommer att användas.
4. Vi antar att alla utfallsmått kommer att fortsätta i den förväntade riktningen efter 24 veckor (6 månaders uppföljning, vecka 41) jämfört med baslinje (vecka 1)/screening (dag 0) efter avslutad 16 veckors metformin jämfört med 16 veckors behandling. placebo.
5. Vi antar också att 16 veckors behandling med metformin kommer att ge bättre resultat hos kvinnor jämfört med män för alla åtgärder och att dessa fynd kommer att kvarstå 24 veckor (6 månaders uppföljning, vecka 41) efter interventionen jämfört med Baseline (Vecka 1) ).
6. Vi antar att 16 veckors behandling med metformin kommer att resultera i förbättrade värderingar av den globala hälsan som rapporterats av föräldern/vårdnadshavaren vid post-intervention (vecka 17) jämfört med baseline (vecka 1).

Metformin är ett välstuderat läkemedel med en bred klinisk erfarenhet av barn inklusive polycystiskt ovariesyndrom, diabetes och fetma. Den yngsta användningsåldern är 2 år. Den föreslagna dosen och administreringsschemat för metformin baseras på säkerhets- och toxicitetsdata från vår pilotstudie och tidigare användning i pediatriska populationer. Etthundratjugo (120) engelsktalande och tjugo (20) fransktalande deltagare - i åldern 7 år till 17 år och 11 månader - kommer att rekryteras från upp till 19 platser i Kanada och Australien.

Analys av kovarians (ANCOVA) kommer att användas för att undersöka effekterna av metformin kontra placebo för varje resultat hos engelsktalande deltagare, med kontroll för baslinjemätningar av resultat. För fransktalande deltagare kommer IQ-testning att genomföras, men inte kognitiva tester eftersom fransk-kanadensiska översättningar inte är tillgängliga. Resultat från IQ-tester kommer att undersökas för att undersöka effekterna av metformin kontra placebokontroll för utfallsmätningar av screeningbesök. Genom att fokusera på en sjukdom som kräver någon av de mest aggressiva terapierna som används i moderna protokoll, och genom att rikta in oss på de patienter som är mest sårbara för de skadliga effekterna av behandlingen hoppas vi kunna tillhandahålla en modell för intervention som sedan kan tillämpas på andra cancerformer och aktivt främja hjärnans hälsa och kognitiv återhämtning.