Wirkung von Metformin auf das Verhalten und das Gehirn bei Kindern, die wegen eines Hirntumors behandelt wurden (Met Med Can)

Ein entscheidendes Hindernis für die Verbesserung der Lebensqualität von Kindern/Jugendlichen, die mit Krebs leben, besteht darin, dass unsere heilenden Therapien, die eine Kombination aus Operation, Chemotherapie und Bestrahlung umfassen, toxische Wirkungen auf gesundes Gewebe haben, was zu langfristigen Problemen führt. Dies ist offensichtlich für Kinder und Jugendliche, die das Medulloblastom – einen Gehirntumor, der eine aggressive Therapie erfordert – überleben: Sie erleiden Hirnverletzungen und kognitive Beeinträchtigungen. Es gibt nur wenige Therapien zur Wiederherstellung der kognitiven Funktion und zur Förderung des Gehirnwachstums bei Überlebenden; Neue Arbeiten in der regenerativen Medizin bieten jedoch eine mögliche Alternative. Das Medikament Metformin fördert das Gehirnwachstum in Tiermodellen, indem es neurale Stammzellen aktiviert. In einer Pilotstudie mit 24 Teilnehmern stellten wir fest, dass Metformin für die Anwendung bei Kindern/Jugendlichen, die wegen eines Hirntumors mit Schädelbestrahlung behandelt wurden, sicher und verträglich war und die Wahrnehmung verbessern und das Wachstum der weißen Substanz fördern kann. In dieser standortübergreifenden klinischen Studie werden wir die Wirksamkeit der Behandlung mit Metformin zur Gehirnreparatur und kognitiven Erholung bei Medulloblastom-Überlebenden testen. Wenn wir feststellen, dass Metformin die kognitive Verbesserung und das Gehirnwachstum bei pädiatrischen Überlebenden eines Medulloblastoms fördert, könnte dies einen praktikablen therapeutischen Ansatz bieten, der die Lebensqualität dieser Krebspatienten verbessern und ein Modell für die Behandlung von Spätfolgen bei anderen pädiatrischen Krebsarten bieten kann.

Diese Studie soll die Wirksamkeit von Metformin in einer 16-wöchigen, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Überlegenheitsstudie mit zwei parallelen Bedingungen (Metformin versus Placebo) testen. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Behandlungen zugeteilt, bei denen sie entweder einen 16-wöchigen Metformin-Zyklus oder einen 16-wöchigen Placebo-Zyklus absolvieren. Die Teilnehmer werden unter Verwendung von Research Electronic Data Capture (REDCap) randomisiert, um die Verschleierung der Zuordnung zu gewährleisten. Der Randomisierungscode wird erst freigegeben, wenn der Teilnehmer rekrutiert, eingewilligt und das Screening bestanden hat. Ergebnisbewertungen werden zu Studienbeginn (Intelligenzquotiententests (IQ) werden auch beim Screening durchgeführt), unmittelbar nach Abschluss der Behandlung in Woche 16 (Post-Intervention, Woche 17) und 24 Wochen nach Abschluss der Intervention (6 Monate) durchgeführt Follow-up, Woche 41).

Der primäre Endpunkt ist die kognitive Funktion bei Kindern/Jugendlichen, die ein Medulloblastom überlebt haben, nach der Intervention (Woche 17) im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 1). Wir gehen davon aus, dass eine 16-wöchige Behandlung mit Metformin mit besseren kognitiven Ergebnissen verbunden sein wird als eine 16-wöchige Behandlung mit Placebo. Kognitive Ergebnisse werden anhand von Tests des Arbeitsgedächtnisses, des deklarativen Gedächtnisses und der Verarbeitungsgeschwindigkeit gemessen.

Das wichtigste sekundäre Ergebnis wird die Diffusions-MRT innerhalb des Corpus Callosum nach der Intervention (Woche 17) im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 1) sein. Wir gehen davon aus, dass eine 16-wöchige Behandlung mit Metformin im Vergleich zu einer 16-wöchigen Behandlung mit Placebo mit einem verstärkten Wachstum der weißen Substanz im Corpus Callosum einhergeht. Ein erhöhtes Wachstum der weißen Substanz wird mithilfe von Diffusions-MRT-Metriken gemessen.

Es wurden explorative Ergebnisse ausgewählt, um umfassendere Metformin-induzierte Veränderungen im Gehirn und in der Kognition zu untersuchen.

1. Wir gehen davon aus, dass eine 16-wöchige Behandlung mit Metformin das globale Wachstum der weißen Substanz im Gehirn stärker fördert als eine 16-wöchige Behandlung mit Placebo nach der Intervention (Woche 17) im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 1). Das Wachstum der weißen Substanz wird anhand von Diffusions-MRT-Metriken der Myelin- und Faserstruktur bewertet.
2. Wir gehen davon aus, dass eine 16-wöchige Behandlung mit Metformin zu einer stärkeren Zunahme des Hippocampusvolumens führt als die 16-wöchige Behandlung mit Placebo nach der Intervention (Woche 17) im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 1). Strukturelle MRT-Maßnahmen des Hippocampusvolumens werden untersucht.
3. Wir gehen davon aus, dass eine 16-wöchige Behandlung mit Metformin im Vergleich zu einer 16-wöchigen Behandlung mit Placebo nach der Intervention (Woche 17) im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 1) zu einer überlegenen Leistung bei Messungen der Aufmerksamkeit, Exekutivfunktion und Intelligenz führt. Es werden Tests der Aufmerksamkeit, Exekutivfunktion und Intelligenz verwendet.
4. Wir gehen davon aus, dass sich alle Ergebnismessungen nach 24 Wochen (6-Monats-Follow-up, Woche 41) im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 1)/Screening (Tag 0) nach Abschluss von 16 Wochen Metformin im Vergleich zu 16 Wochen Metformin in der vorhergesagten Richtung fortsetzen werden Placebo.
5. Wir gehen auch davon aus, dass eine 16-wöchige Behandlung mit Metformin bei Frauen im Vergleich zu Männern zu besseren Ergebnissen für alle Maßnahmen führt und dass diese Ergebnisse 24 Wochen (6-Monats-Follow-up, Woche 41) nach der Intervention im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 1 ).
6. Wir gehen davon aus, dass eine 16-wöchige Behandlung mit Metformin zu verbesserten Bewertungen der globalen Gesundheit führen wird, wie von den Eltern/Erziehungsberechtigten nach der Intervention (Woche 17) im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 1) berichtet.

Metformin ist ein gut untersuchtes Medikament mit einer breiten klinischen Erfahrung bei Kindern, einschließlich polyzystischem Ovarialsyndrom, Diabetes und Fettleibigkeit. Das jüngste Nutzungsalter beträgt 2 Jahre. Die vorgeschlagene Dosis und das Verabreichungsschema von Metformin basieren auf Sicherheits- und Toxizitätsdaten aus unserer Pilotstudie und früherer Anwendung bei pädiatrischen Populationen. Einhundertzwanzig (120) englischsprachige und zwanzig (20) französischsprachige Teilnehmer im Alter von 7 Jahren bis 17 Jahren und 11 Monaten werden von bis zu 19 Standorten in Kanada und Australien rekrutiert.

Die Analyse der Kovarianz (ANCOVA) wird verwendet, um die Wirkungen von Metformin im Vergleich zu Placebo für jedes Ergebnis bei englischsprachigen Teilnehmern zu untersuchen, wobei die Baseline-Ergebnismessungen kontrolliert werden. Für französischsprachige Teilnehmer werden IQ-Tests durchgeführt, jedoch keine kognitiven Tests, da keine französisch-kanadischen Übersetzungen verfügbar sind. Die Ergebnisse von IQ-Tests werden untersucht, um die Wirkungen von Metformin im Vergleich zu Placebo zu untersuchen, die für die Ergebnismessungen des Screening-Besuchs kontrolliert werden. Indem wir uns auf eine Krankheit konzentrieren, die einige der aggressivsten Therapien erfordert, die in modernen Protokollen verwendet werden, und indem wir auf die Patienten abzielen, die am anfälligsten für die schädlichen Auswirkungen der Behandlung sind, hoffen wir, ein Interventionsmodell bereitzustellen, das dann auf andere Krebsarten angewendet und aktiv gefördert werden kann Gehirngesundheit und kognitive Erholung.