Virkning af metformin på adfærd og hjernen hos børn behandlet for en hjernetumor (Met Med Can)

En kritisk barriere for at forbedre livskvaliteten for børn/unge, der lever med kræft, er, at vores helbredende behandlinger, som omfatter en kombination af kirurgi, kemoterapi og stråling, har toksiske effekter på sundt væv, hvilket resulterer i langsigtede problemer. Dette er tydeligt for børn og unge, der overlever medulloblastom - en hjernetumor, der kræver aggressiv terapi: de oplever hjerneskade og kognitiv svækkelse. Der er få terapier til at genoprette kognitiv funktion og fremme hjernevækst hos overlevende; men nyt arbejde inden for regenerativ medicin tilbyder et muligt alternativ. Lægemidlet metformin fremmer hjernevækst i dyremodeller ved at aktivere neurale stamceller. I et pilotforsøg med 24 deltagere fandt vi, at metformin var sikkert og tolerabelt til brug hos børn/unge behandlet med kraniel stråling for en hjernetumor og kan forbedre kognitionen og fremme væksten af ​​hvidt stof. I dette multi-site kliniske forsøg vil vi teste effektiviteten af ​​behandling med metformin til hjernereparation og kognitiv genopretning hos overlevende medulloblastom. Hvis vi finder ud af, at metformin fremmer kognitiv forbedring og hjernevækst hos pædiatriske overlevende af medulloblastom, kan dette tilbyde en levedygtig terapeutisk tilgang, der kan forbedre livskvaliteten for disse cancerpatienter og give en model til behandling af senfølger i andre pædiatriske cancerformer.

Denne undersøgelse er designet til at teste effektiviteten af ​​metformin i et 16-ugers multicenter, fase III, dobbeltblindt, randomiseret placebokontrolleret overlegenhedsforsøg med to parallelle tilstande (metformin versus placebo). Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt en af ​​de to behandlinger, hvor de enten vil gennemføre en 16-ugers cyklus af metformin eller en 16-ugers cyklus med placebo. Deltagerne vil blive randomiseret ved hjælp af Research Electronic Data Capture (REDCap) for at sikre tildelingsskjul. Randomiseringskoden frigives ikke, før deltageren er blevet rekrutteret, givet samtykke og bestået screening. Resultatvurderinger vil blive udført ved baseline (intelligens kvotient (IQ) test vil også blive udført ved screening), umiddelbart efter afslutningen af ​​uge 16 behandling (post-intervention, uge ​​17) og 24 uger efter afslutning af interventionen (6 måneder) Opfølgning, uge ​​41).

Det primære endepunkt er kognitiv funktion hos børn/unge, der overlever medulloblastom ved post-intervention (uge 17) sammenlignet med baseline (uge 1). Vi antager, at 16 ugers behandling med metformin vil være forbundet med bedre kognitive resultater end 16 ugers behandling med placebo. Kognitive resultater vil blive målt ved hjælp af test af arbejdshukommelse, deklarativ hukommelse og behandlingshastighed.

Det vigtigste sekundære resultat vil være diffusions-MR i corpus callosum ved post-intervention (uge 17) sammenlignet med baseline (uge 1). Vi antager, at 16 ugers behandling med metformin vil være forbundet med øget vækst af hvidt stof i corpus callosum sammenlignet med 16 ugers behandling med placebo. Øget vækst af hvidt stof vil blive målt ved hjælp af diffusions-MRI-metrikker.

Eksplorative resultater er blevet udvalgt til at undersøge bredere metformin-inducerede ændringer i hjernen og kognition.

1. Vi antager, at 16 ugers behandling med metformin vil fremme global vækst af hvidt stof i hjernen mere end 16 ugers behandling med placebo ved post-intervention (uge 17) sammenlignet med baseline (uge 1). Hvidstofvækst vil blive vurderet ved hjælp af diffusions-MRI-metrikker for myelin og fiberstruktur.
2. Vi antager, at 16 ugers behandling med metformin vil resultere i større stigninger i hippocampus volumen sammenlignet med de 16 ugers behandling med placebo ved post-intervention (uge 17) sammenlignet med baseline (uge 1). Strukturelle MR-målinger af hippocampus volumen vil blive udforsket.
3. Vi antager, at 16 ugers behandling med metformin vil resultere i overlegen præstation på mål for opmærksomhed, eksekutiv funktion og intelligens sammenlignet med 16 ugers behandling med placebo ved post-intervention (uge 17) sammenlignet med baseline (uge 1). Test af opmærksomhed, eksekutiv funktion og intelligens vil blive brugt.
4. Vi antager, at alle udfaldsmål vil fortsætte i den forudsagte retning efter 24 uger (6 måneders opfølgning, uge ​​41) sammenlignet med baseline (uge 1)/screening (dag 0) efter afslutning af 16 ugers metformin sammenlignet med 16 ugers behandling. placebo.
5. Vi antager også, at 16 ugers behandling med metformin vil give bedre resultater hos kvinder sammenlignet med mænd for alle mål, og at disse resultater vil vare ved 24 uger (6 måneders opfølgning, uge ​​41) efter interventionen sammenlignet med baseline (uge 1) ).
6. Vi antager, at 16 ugers behandling med metformin vil resultere i forbedrede vurderinger af global sundhed som rapporteret af forælder/værge ved post-intervention (uge 17) sammenlignet med baseline (uge 1).

Metformin er en velundersøgt medicin med en bred klinisk erfaring hos børn, herunder polycystisk ovariesyndrom, diabetes og fedme. Den yngste brugsalder er 2 år. Den foreslåede dosis og tidsplanen for administration af metformin er baseret på sikkerheds- og toksicitetsdata opnået fra vores pilotforsøg og tidligere brug i pædiatriske populationer. Et hundrede og tyve (120) engelsktalende og tyve (20) fransktalende deltagere - i alderen 7 år til 17 år og 11 måneder - vil blive rekrutteret fra op til 19 steder i Canada og Australien.

Analyse af kovarians (ANCOVA) vil blive brugt til at undersøge virkningerne metformin versus placebo for hvert udfald hos engelsktalende deltagere, med kontrol for baseline-resultatmålinger. For fransktalende deltagere vil IQ-test blive gennemført, men ikke kognitiv test, da fransk-canadiske oversættelser ikke er tilgængelige. Resultater fra IQ-testning vil blive undersøgt for at udforske virkningerne af metformin versus placebokontrol for screeningsbesøgs udfaldsmålinger. Ved at fokusere på en sygdom, der kræver noget af den mest aggressive behandling, der anvendes i moderne protokoller, og ved at målrette de patienter, der er mest sårbare over for de skadelige virkninger af behandlingen, håber vi at kunne levere en model for intervention, som derefter kan anvendes på andre kræftformer og aktivt fremmer hjernesundhed og kognitiv genopretning.