Efecto de la metformina sobre el comportamiento y el cerebro en niños tratados por un tumor cerebral (Met Med Can)

Una barrera crítica para mejorar la calidad de vida de los niños/adolescentes que viven con cáncer es que nuestras terapias curativas, que incluyen una combinación de cirugía, quimioterapia y radiación, tienen efectos tóxicos en el tejido sano, lo que genera problemas a largo plazo. Esto es evidente para los niños y adolescentes que sobreviven al meduloblastoma, un tumor cerebral que requiere una terapia agresiva: experimentan lesión cerebral y deterioro cognitivo. Existen pocas terapias para restaurar la función cognitiva y promover el crecimiento cerebral en los sobrevivientes; sin embargo, un nuevo trabajo en medicina regenerativa ofrece una posible alternativa. El fármaco metformina promueve el crecimiento cerebral en modelos animales al activar las células madre neurales. En un ensayo piloto con 24 participantes, encontramos que la metformina era segura y tolerable para su uso en niños/adolescentes tratados con radiación craneal por un tumor cerebral y puede mejorar la cognición y promover el crecimiento de la materia blanca. En este ensayo clínico multicéntrico, probaremos la eficacia del tratamiento con metformina para la reparación cerebral y la recuperación cognitiva en sobrevivientes de meduloblastoma. Si encontramos que la metformina promueve la mejora cognitiva y el crecimiento cerebral en los sobrevivientes pediátricos de meduloblastoma, esto puede ofrecer un enfoque terapéutico viable que puede mejorar la calidad de vida de estos pacientes con cáncer y proporcionar un modelo para el tratamiento de los efectos tardíos en otros cánceres pediátricos.

Este estudio está diseñado para evaluar la eficacia de la metformina en un ensayo de superioridad controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico, de fase III, de 16 semanas de duración, con dos condiciones paralelas (metformina versus placebo). Los participantes serán asignados aleatoriamente a uno de los dos tratamientos en los que completarán un ciclo de metformina de 16 semanas o un ciclo de placebo de 16 semanas. Los participantes serán aleatorizados mediante la captura electrónica de datos de investigación (REDCap) para garantizar el ocultamiento de la asignación. El código de aleatorización no se divulgará hasta que el participante haya sido reclutado, dado su consentimiento y aprobado el examen. Las evaluaciones de resultados se realizarán al inicio (las pruebas de cociente de inteligencia (CI) también se realizarán en la selección), inmediatamente después de completar el tratamiento de la semana 16 (posterior a la intervención, semana 17) y 24 semanas después de completar la intervención (6 meses). Seguimiento, Semana 41).

El criterio principal de valoración es la función cognitiva en niños/adolescentes sobrevivientes de meduloblastoma en la etapa posterior a la intervención (semana 17) en comparación con el inicio (semana 1). Presumimos que 16 semanas de tratamiento con metformina se asociarán con mejores resultados cognitivos que 16 semanas de tratamiento con placebo. Los resultados cognitivos se medirán mediante pruebas de memoria de trabajo, memoria declarativa y velocidad de procesamiento.

El resultado secundario clave será la resonancia magnética de difusión dentro del cuerpo calloso en la posintervención (semana 17) en comparación con el inicio (semana 1). Presumimos que 16 semanas de tratamiento con metformina se asociarán con un mayor crecimiento de la materia blanca en el cuerpo calloso en comparación con 16 semanas de tratamiento con placebo. El aumento del crecimiento de la materia blanca se medirá utilizando métricas de MRI de difusión.

Se seleccionaron resultados exploratorios para investigar cambios más amplios inducidos por la metformina en el cerebro y la cognición.

1. Presumimos que 16 semanas de tratamiento con metformina promoverán el crecimiento global de la materia blanca en el cerebro más que 16 semanas de tratamiento con placebo en la posintervención (semana 17) en comparación con el inicio (semana 1). El crecimiento de la materia blanca se evaluará utilizando métricas de resonancia magnética de difusión de la estructura de fibra y mielina.
2. Presumimos que 16 semanas de tratamiento con metformina darán como resultado mayores aumentos en el volumen del hipocampo en comparación con las 16 semanas de tratamiento con placebo en la posintervención (semana 17) en comparación con el inicio (semana 1). Se explorarán las medidas de resonancia magnética estructural del volumen del hipocampo.
3. Presumimos que 16 semanas de tratamiento con metformina darán como resultado un rendimiento superior en las medidas de atención, funcionamiento ejecutivo e inteligencia en comparación con 16 semanas de tratamiento con placebo en la posintervención (semana 17) en comparación con el inicio (semana 1). Se utilizarán pruebas de atención, funcionamiento ejecutivo e inteligencia.
4. Nuestra hipótesis es que todas las medidas de resultado continuarán en la dirección prevista a las 24 semanas (seguimiento de 6 meses, semana 41) en comparación con el inicio (semana 1)/detección (día 0) después de completar 16 semanas de metformina en comparación con 16 semanas de placebo.
5. También planteamos la hipótesis de que 16 semanas de tratamiento con metformina producirán mejores resultados en mujeres que en hombres para todas las medidas y que estos hallazgos persistirán a las 24 semanas (seguimiento de 6 meses, semana 41) después de la intervención en comparación con el inicio (semana 1). ).
6. Presumimos que 16 semanas de tratamiento con metformina darán como resultado mejores calificaciones de salud global según lo informado por el padre/tutor en la posintervención (semana 17) en comparación con el inicio (semana 1).

La metformina es un medicamento bien estudiado con una amplia experiencia clínica en niños, incluido el síndrome de ovario poliquístico, la diabetes y la obesidad. La edad más joven de uso es de 2 años. La dosis propuesta y el programa de administración de metformina se basan en datos de seguridad y toxicidad obtenidos de nuestro ensayo piloto y uso previo en poblaciones pediátricas. Se reclutarán ciento veinte (120) participantes de habla inglesa y veinte (20) de habla francesa, de 7 a 17 años y 11 meses de edad, de hasta 19 sitios en Canadá y Australia.

Se utilizará el análisis de covarianza (ANCOVA) para examinar los efectos de metformina versus placebo para cada resultado en participantes de habla inglesa, controlando las mediciones de resultados iniciales. Para los participantes de habla francesa, se completarán las pruebas de coeficiente intelectual, pero no las pruebas cognitivas, ya que las traducciones del francés al canadiense no están disponibles. Los resultados de las pruebas de coeficiente intelectual se examinarán para explorar los efectos de la metformina frente al control del placebo para las mediciones de resultados de la visita de selección. Al centrarnos en una enfermedad que requiere una de las terapias más agresivas utilizadas en los protocolos modernos, y al centrarnos en los pacientes más vulnerables a los efectos nocivos del tratamiento, esperamos brindar un modelo de intervención que luego pueda aplicarse a otros tipos de cáncer y promover activamente Salud cerebral y recuperación cognitiva.