Metformiinin vaikutus aivokasvaimen vuoksi hoidettujen lasten käyttäytymiseen ja aivoihin (Met Med Can)

Kriittinen este syöpää sairastavien lasten/nuorten elämänlaadun parantamiselle on se, että parantavilla hoidoillamme, joihin kuuluu leikkausta, kemoterapiaa ja sädehoitoa, on myrkyllisiä vaikutuksia terveisiin kudoksiin, mikä johtaa pitkäaikaisiin ongelmiin. Tämä on ilmeistä lapsille ja nuorille, jotka selviävät medulloblastoomasta – aggressiivista hoitoa vaativasta aivokasvaimesta: he kärsivät aivovammasta ja kognitiivisista heikentymistä. Kognitiivisten toimintojen palauttamiseksi ja eloonjääneiden aivojen kasvun edistämiseksi on vain vähän hoitoja; uusi työ regeneratiivisessa lääketieteessä tarjoaa kuitenkin mahdollisen vaihtoehdon. Lääke metformiini edistää aivojen kasvua eläinmalleissa aktivoimalla hermoston kantasoluja. Pilottitutkimuksessa, johon osallistui 24 osallistujaa, havaitsimme, että metformiini oli turvallinen ja siedettävä käytettäväksi lapsille/nuorille, joita hoidettiin aivokasvaimen kallonsäteilyllä, ja se voi parantaa kognitiokykyä ja edistää valkoisen aineen kasvua. Tässä usean paikan kliinisessä tutkimuksessa testaamme metformiinihoidon tehokkuutta aivojen korjaamiseen ja kognitiiviseen palautumiseen medulloblastoomasta selviytyneillä. Jos havaitsemme, että metformiini edistää kognitiivista paranemista ja aivojen kasvua medulloblastoomasta eloon jääneillä lapsilla, tämä voi tarjota toteuttamiskelpoisen terapeuttisen lähestymistavan, joka voi parantaa näiden syöpäpotilaiden elämänlaatua ja tarjota mallin myöhäisten vaikutusten hoitoon muissa lasten syövissä.

Tämä tutkimus on suunniteltu testaamaan metformiinin tehoa 16 viikkoa kestäneessä monikeskusvaiheen III, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa lumekontrolloidussa paremmuustutkimuksessa kahdella rinnakkaistilalla (metformiini vs. lumelääke). Osallistujat jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta hoidosta, jossa he joko suorittavat 16 viikon metformiinisyklin tai 16 viikon lumelääkkeen. Osallistujat satunnaistetaan käyttämällä Research Electronic Data Capturea (REDCap) allokoinnin salaamisen varmistamiseksi. Satunnaiskoodia ei julkaista ennen kuin osallistuja on värvätty, hyväksytty ja läpäissyt seulonnan. Tulosarvioinnit suoritetaan lähtötasolla (älyosamäärä (IQ) -testi suoritetaan myös seulonnassa), välittömästi viikon 16 hoidon päättymisen jälkeen (intervention jälkeinen viikko 17) ja 24 viikkoa toimenpiteen päättymisen jälkeen (6 kuukautta) Seuranta, viikko 41).

Ensisijainen päätetapahtuma on kognitiivinen toiminta medulloblastoomasta eloonjääneillä lapsilla/nuorilla toimenpiteen jälkeisenä aikana (viikko 17) verrattuna lähtötilanteeseen (viikko 1). Oletamme, että 16 viikon metformiinihoitoon liittyy parempia kognitiivisia tuloksia kuin 16 viikon plasebohoitoon. Kognitiiviset tulokset mitataan työmuistin, deklaratiivisen muistin ja käsittelynopeuden testeillä.

Keskeinen toissijainen tulos on diffuusio-MRI corpus callosumin sisällä interventioiden jälkeisenä aikana (viikko 17) verrattuna lähtötilanteeseen (viikko 1). Oletamme, että 16 viikon metformiinihoitoon liittyy lisääntynyt valkoisen aineen kasvu corpus callosumissa verrattuna 16 viikon plasebohoitoon. Lisääntynyt valkoisen aineen kasvu mitataan diffuusio-MRI-mittauksilla.

Tutkivia tuloksia on valittu tutkimaan laajempia metformiinin aiheuttamia muutoksia aivoissa ja kognitiossa.

1. Oletamme, että 16 viikon metformiinihoito edistää globaalia valkoisen aineen kasvua aivoissa enemmän kuin 16 viikon lumelääkehoito toimenpiteen jälkeisenä aikana (viikko 17) verrattuna lähtötilanteeseen (viikko 1). Valkoisen aineen kasvua arvioidaan myeliinin ja kuidun rakenteen diffuusio-MRI-mittauksilla.
2. Oletamme, että 16 viikon metformiinihoito lisää hippokampuksen tilavuutta enemmän verrattuna 16 viikon plasebohoitoon toimenpiteen jälkeisenä aikana (viikko 17) verrattuna lähtötilanteeseen (viikko 1). Tutkitaan hippokampuksen tilavuuden rakenteellisia MRI-mittauksia.
3. Oletamme, että 16 viikon metformiinihoito johtaa parempaan suorituskykyyn huomion, toimeenpanon toiminnan ja älykkyyden mittauksissa verrattuna 16 viikon plasebohoitoon toimenpiteen jälkeisenä aikana (viikko 17) verrattuna lähtötilanteeseen (viikko 1). Testejä huomioidaan, toimeenpanokykyä ja älykkyyttä käytetään.
4. Oletamme, että kaikki tulosmittaukset jatkuvat ennustettuun suuntaan 24 viikon kohdalla (6 kuukauden seuranta, viikko 41) verrattuna lähtötilanteeseen (viikko 1)/seulontaan (päivä 0) 16 viikon metformiinihoidon jälkeen verrattuna 16 viikon hoidon päättymiseen. plasebo.
5. Oletamme myös, että 16 viikon metformiinihoito tuottaa parempia tuloksia naisilla kuin miehillä kaikilla mittareilla ja että nämä löydökset säilyvät 24 viikon kuluttua (6 kuukauden seuranta, viikko 41) toimenpiteen jälkeen verrattuna lähtötilanteeseen (viikko 1). ).
6. Oletamme, että 16 viikon metformiinihoito johtaa parempaan maailmanlaajuiseen terveyteen, kuten vanhempi/huoltaja ilmoitti toimenpiteen jälkeisessä vaiheessa (viikko 17) verrattuna lähtötilanteeseen (viikko 1).

Metformiini on hyvin tutkittu lääke, jolla on laaja kliininen kokemus lapsilla, mukaan lukien munasarjojen monirakkulatauti, diabetes ja liikalihavuus. Nuorin käyttöikä on 2 vuotta. Metformiinin ehdotettu annos ja antoaikataulu perustuvat pilottitutkimuksestamme ja aikaisemmasta käytöstä lapsipotilailla saatuihin turvallisuus- ja toksisuustietoihin. Satakaksikymmentä (120) englanninkielistä ja kaksikymmentä (20) ranskaa puhuvaa osallistujaa - iältään 7 - 17 vuotta ja 11 kuukautta - rekrytoidaan jopa 19 toimipisteestä eri puolilta Kanadaa ja Australiaa.

Kovarianssianalyysiä (ANCOVA) käytetään metformiinin ja lumelääkkeen vaikutusten tutkimiseen kunkin tuloksen osalta englanninkielisillä osallistujilla, mikä ohjaa lähtötilanteen tulosmittauksia. Ranskankielisille osallistujille IQ-testaus suoritetaan, mutta ei kognitiivista testausta, koska ranskan-kanadan käännöksiä ei ole saatavilla. Älykkyysosamäärämittauksen tuloksia tutkitaan metformiinin vaikutusten tutkimiseksi lumelääkkeeseen verrattuna seulontakäyntien tulosmittauksissa. Keskitymällä sairauteen, joka vaatii aggressiivisin nykyaikaisissa menetelmissä käytettyä hoitoa, ja kohdistamalla potilaille, jotka ovat alttiimpia hoidon haitallisille vaikutuksille, toivomme tarjoavamme interventiomallin, jota voidaan sitten soveltaa muihin syöpiin ja edistää aktiivisesti aivojen terveyttä ja kognitiivista palautumista.