En studie för att utvärdera U3-1402 i ämnen med avancerad eller metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Deltagaren har lämnat skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer påbörjas.
• Deltagare ≥18 år (följ lokala myndighetskrav om den lagliga åldern för samtycke för studiedeltagande är >18 år).
• Patologisk/histologisk bekräftelse av avancerad eller metastaserad kolon eller rektal adenokarcinom.

• Måste vara resistent, refraktär eller intolerant mot minst 2 tidigare linjer av systemisk terapi, som måste inkludera alla följande medel:

  • Fluoropyrimidin
  • Irinotekan
  • Platinamedel (t.ex. oxaliplatin)
  • Ett medel mot epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), om det är kliniskt indicerat
  • Ett anti-VEGF-medel, om det är kliniskt indicerat (t.ex. bevacizumab)
  • En immunkontrollpunktshämmare (t.ex. mikrosatellitinstabilitet-hög [MSI-H]-status)
  • En BRAF-hämmare, om det är kliniskt indicerat (t.ex. BRAF V600E-positiv)
• Har minst 1 mätbar lesion bekräftad av blinded independent central review (BICR) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1.

• Villig att tillhandahålla en nödvändig förbehandlingstumörbiopsi och ett ytterligare arkivvävnadsprov för bedömning av HER3-expressionsnivåer med immunhistokemi och utforskande biomarkörer, definierade som:

  1. Tumörbiopsi före behandling. Deltagare kan undantas från kravet att tillhandahålla en tumörbiopsi före behandling om arkivtumörvävnad samlades in inom 3 månader efter screening under eller efter behandling med den senaste tidigare cancerbehandlingen och är av tillräcklig mängd (2 kärnor eller 20 objektglas med adekvat tumör vävnadsinnehåll).
  2. Ett ytterligare arkivvävnadsprov som samlats in mer än 3 månader före screening måste finnas tillgängligt och av tillräcklig mängd, enligt definitionen ovan, vid tidpunkten för screening. Om ett arkivvävnadsprov (som samlats in mer än 3 månader före screening) inte är tillgängligt, kan ett ämne inkluderas under förutsättning att tumörbiopsi före behandling erhålls och efter diskussion och överenskommelse från sponsor (medicinsk övervakare eller utsedd person).
  3. Samtycke till att ge tumörbiopsi under behandling. När minst 10 behandlingstumörbiopsier har samlats in kommer sponsorn att lämna skriftligt meddelande om en ändring av kravet.
• Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG PS) på 0 eller 1.
• Förväntad livslängd ≥3 månader.

• Har tillräcklig benmärgsreserv och organfunktion vid baslinjen baserat på lokala laboratoriedata definierade enligt följande inom 14 dagar före cykel 1 dag 1:

  • Trombocytantal: ≥100 000/mm^3 eller ≥100 × 10^9/L (trombocyttransfusioner är inte tillåtna upp till 14 dagar före cykel 1 Dag 1 för att uppfylla berättigande)
  • Hemoglobin: ≥9,0 g/dL (transfusions- och/eller tillväxtfaktorstöd är tillåtet)
  • Absolut antal neutrofiler: ≥1500/mm^3 eller ≥1,5 × 10^9/L
  • Serumkreatinin (SCr) ELLER kreatininclearance (CrCl): SCr ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), ELLER CrCl ≥ 30 mL/min beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen eller uppmätt CrCl; Bekräftelse av CrCl krävs endast när kreatinin är >1,5 × ULN
  • Alaninaminotransferas/aspartataminotransferas: ≤3 × ULN (om levermetastaser finns, ≤5 × ULN)
  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​× ULN om inga levermetastaser (
  • Serumalbumin: ≥2,5 g/dL
  • Protrombintid (PT) eller PT-internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) / partiell tromboplastintid (PTT): ≤1,5 ​​× ULN med undantag för försökspersoner på kumarinderivatantikoagulantia eller annan liknande antikoagulantiabehandling, som måste har PT-INR inom det terapeutiska området som utredaren bedömer lämpligt

Exklusions kriterier:

• Varje historia av interstitiell lungsjukdom (inklusive lungfibros eller strålningspneumonit), har aktuell interstitiell lungsjukdom (ILD) eller misstänks ha en sådan sjukdom genom avbildning under screening.

• Kliniskt allvarlig pulmonell kompromiss (baserat på utredarens bedömning) till följd av interkurrenta lungsjukdomar inklusive, men inte begränsat till:

  1. någon underliggande lungsjukdom (t.ex. lungemboli, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning)

  2. någon autoimmun, bindvävs- eller inflammatorisk sjukdom med lungpåverkan (t.ex. reumatoid artrit, Sjögrens syndrom, sarkoidos)

     • ELLER tidigare fullständig pneumonektomi.
• Får kroniska systemiska kortikosteroider doserade med >10 mg prednison eller motsvarande antiinflammatorisk aktivitet eller någon form av immunsuppressiv terapi före cykel 1 dag 1. Deltagare som behöver använda luftrörsvidgande medel, inhalerade eller topikala steroider eller lokala steroidinjektioner kan inkluderas i studien.
• Bevis på leptomeningeal sjukdom.
• Bevis på kliniskt aktiv ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser

• Otillräcklig tvättperiod före cykel 1 Dag 1 av U3-1402:

  1. Strålterapi för hela hjärnan
  2. Alla cytotoxiska kemoterapier, prövningsmedel eller andra anticancerläkemedel från en tidigare cancerbehandlingsregim eller klinisk studie
  3. Monoklonala antikroppar andra än immunkontrollpunktshämmare, såsom bevacizumab (anti-VEGF) och cetuximab (anti-EGFR)
  4. Behandling med immunkontrollpunktshämmare
  5. Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst)
  6. Strålbehandling till >30 % av benmärgen eller med ett brett strålfält
  7. Klorokin/hydroxiklorokin ≤14 dagar.
• Tidigare behandling med en anti-HER3-antikropp och/eller antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) som består av ett exatekanderivat som är valfri topoisomeras I-hämmare (t.ex. trastuzumab deruxtecan).
• Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grade ≤1 eller baseline.
• Hade andra primära maligniteter än CRC inom 3 år före cykel 1 dag 1, förutom adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ sjukdom eller andra solida tumörer kurativt behandlade.
• Okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom före cykel 1 dag 1.

• Känd hepatit B- och/eller hepatit C-infektion, såsom de med serologiska tecken på virusinfektion inom 28 dagar efter cykel 1 dag 1.

  1. Deltagare med tidigare eller löst hepatit B-virus (HBV) infektion är berättigade om:

     • Hepatit B ytantigen (HBsAg) negativ och hepatit B kärnantikropp (anti-HBc) positiv; ELLER
     • HBsAg-positiv och HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) virusmängd har dokumenterats vara ≤2000 IE/ml i frånvaro av antiviral terapi och under de föregående 12 veckorna före utvärderingen av virusbelastningen med normala transaminasvärden (i frånvaro av lever) metastas); ELLER
     • HBsAg-positiv och HBV-DNA-virusmängd har dokumenterats vara ≤2000 IE/ml i frånvaro av antiviral terapi och under de föregående 12 veckorna före utvärderingen av virusbelastningen för deltagare med levermetastaser och onormala transaminaser med resultat av AST/ ALT
  2. Deltagare med en historia av hepatit C-infektion kommer att vara berättigade till inskrivning endast om virusmängden enligt lokala detektionsstandarder dokumenteras vara under detektionsnivån i frånvaro av antiviral terapi under de föregående 12 veckorna (dvs. viralt svar enligt den lokala produktetiketten men inte mindre än 12 veckor, beroende på vilket som är längst).
• Deltagare med någon infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Eventuella tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar (inklusive aktiva blödningsdiateser, aktiv infektion), psykiatrisk sjukdom/sociala situationer, geografiska faktorer, missbruk eller andra faktorer som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för deltagaren att delta i studien eller vilket skulle äventyra efterlevnaden av protokollet. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.