Första i människa-studie av 225Ac-PSMA-Trillium (BAY 3563254) hos deltagare med avancerad metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) (PAnTHA)

Inklusionskriterier:

• mCRPC med patologisk bekräftelse av adenokarcinom utan småcelliga eller neuroendokrina egenskaper.

• Dokumenterad progressiv mCRPC per PCWG3, definierad när minst ett av följande kriterier är uppfyllt:

  • PSA-progression (definieras som 2 på varandra följande ökningar jämfört med ett tidigare referensvärde som erhållits med minst en veckas intervall, med ett minsta startvärde på 1,0 ng/ml)
  • Radiologisk progression i mjukdelslesioner enligt PCWG3 modifiering av RECIST v1.1 kriterier
  • Progression av bensjukdom (definierad som ≥ 2 nya benskador enligt PCWG3 benskanningskriterier)
• Tidigare behandling med minst ett nytt läkemedel med androgenaxel (NAAD) (t.ex. enzalutamid, apalutamid, darolutamid och/eller abirateron).
• Tidigare orkiektomi och/eller pågående androgendeprivationsterapi och en kastratnivå av serumtestosteron (<50 ng/dL eller <1,7 nmol/L).

• Tidigare taxanbehandling:

  • Doseskalering: Deltagare måste antingen ha haft tidigare behandling med minst 1 men högst 2 taxankurer, eller bedömts vara olämpliga för eller vägrat taxanterapi efter samråd med sin läkare
  • Dosexpansionsgrupp A: Deltagarna måste ha haft tidigare behandling med minst 1 men inte mer än 2 taxankurer, i den kastrationsresistenta miljön

• Dosexpansionsgrupp B: Deltagarna får inte ha fått taxanbehandling sedan de blivit kastrationsresistenta

  • Dosexpansionsgrupp C: Deltagarna måste antingen ha haft tidigare behandling med minst 1 men inte mer än 2 taxankurer, eller bedömts vara olämpliga för eller vägrat taxanterapi efter samråd med sin läkare
• Tidigare behandling med 177Lu-PSMA mer än 6 veckor innan studiestart krävs för deltagare i Dosexpansionsgrupp C.
• Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus (ECOG PS) på 0 eller 1.

• Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion, bedömd av följande laboratoriekrav inom 30 dagar före start av studiebehandling, enligt nedan. Observera att blodtransfusioner (röda blodkroppar eller blodplättar) och administrering av G-CSF eller GM-CSF är förbjudna inom 21 dagar före screening för nedanstående benmärgsrelaterade parametrar.

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/mm^3
  • Trombocytantal ≥100 000/mm^3
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x den övre normalgränsen (ULN), förutom om bekräftad historia av Gilberts sjukdom
  • Alanintransaminas (ALT) och aspartattransaminas (AST) ˂2,5 x ULN (≤5 x ULN för deltagare med leverpåverkan)
  • Deltagare på en stabil dos av antikoaguleringsterapi tillåts delta om de inte har några tecken på blödning eller koagulering, och testresultat för protrombintid internationellt normaliserat förhållande (PT/INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) är acceptabla efter utredarens bedömning
  • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) >60 ml/min/1,73 m^2, enligt Modified Diet in Renal Disease (MDRD) förkortad formel och serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
• Deltagarna måste ha minst en PSMA-positiv (prostataspecifikt membranantigen) fjärrmetastaserande lesion på screening PSMA PET/CT-skanning med de av studien utsedda PSMA PET-spårämnena, som fastställts av platsutredaren. För berättigande ändamål måste en PSMA-positiv lesion ha en aktivitet som är större än levern genom visuell bedömning av screening PSMA PET/CT. En PSMA-positiv metastaserande lesion bör inte motsvara en normal vävnadsstruktur eller benign lesion.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har någon av följande tumörlesioner som är PSMA-negativa OCH uppfyller storlekskriterierna nedan exkluderas enligt bestämningen av platsutredaren. En PSMA-negativ lesion för kvalificeringssyften måste ha en aktivitet som är lika med eller mindre än levern genom visuell bedömning av screening PSMA PET/CT-skanning med användning av studiebetecknade PSMA PET/CT-spårämnen. En PSMA-negativ metastaserande lesion bör inte motsvara en normal vävnadsstruktur eller benign lesion.

  • a. Alla enstaka eller flera lymfkörtlar ≥2,5 cm i den korta axeln.
  • b. Alla fasta organmetastaser (t.ex. lunga, lever, binjurar, etc.) som är ≥1 cm i den korta axeln.
  • c. Alla benmetastaser med en mjukdelskomponent ≥ 1 cm i kort axel där mjukdelskomponenten är PSMA-negativ. PSMA-negativa benmetastaser utan en mjukdelskomponent utesluter inte en deltagare.
  • d. Övervägande nekrotiska lesioner med mer än 1 cm förstärkande vävnad på kontrastförstärkt datortomografi/magnetisk resonanstomografi (CT/MRT).
• Tidigare systemisk anticancerterapi inklusive kemoterapi, NAAD, biologisk terapi, immunterapi eller undersökningsterapier inom 4 veckor efter studiebehandlingens start, förutom luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) eller gonadotropinfrisättande hormon (GnRH). Start av studiebehandling är tillåten inom kortare tidsramar om 5 halveringstider av det eller de tidigare läkemedlen har förflutit.
• Tidigare radiofarmaceutisk behandling med 225Ac.

• Andra tidigare radiofarmaceutiska behandlingar:

  • Dosökning och dosexpansion Grupp A och B: Tidigare behandling med radioaktivt läkemedel är förbjuden.
  • Dosexpansion Grupp C: Tidigare behandling med radiofarmaceutika är förbjuden med följande undantag: Tidigare behandling med radium-223 diklorid mer än 3 månader innan studiens start är tillåten; och tidigare behandling med 177Lu PSMA mer än 6 veckor innan studiestart krävs.
• Tidigare definitiv behandling (strålbehandling eller kirurgi) avslutad mindre än 6 veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Observera att palliativ strålbehandling som slutförts mindre än 6 veckor före studiens start kommer att tillåtas om: (i) inte mer än 10 % av deltagarnas benmärg är bestrålad, (ii) den inte omfattar alla potentiella mål/mätbara lesioner för deltagare i dosexpansion.
• Toxiska effekter av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi som ännu inte stabiliserats eller där betydande toxicitet efter behandling har observerats. Kroniska toxiska effekter av CTCAE Grad ≤2 från tidigare anticancerterapi där ingen ytterligare upplösning förväntas kräver inte uteslutning med överenskommelse mellan utredaren och sponsorn (t.ex. kemoterapi-inducerad neuropati, trötthet, alopeci, anorexi, etc.).