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评估依曲韦林在 HIV-1 感染婴儿和儿童中的安全性和耐受性

2021年10月29日 更新者：National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

一项 I/II 期开放标签试验，旨在评估依曲韦林 (ETR) 在接受过抗逆转录病毒 (ARV) 治疗的 HIV-1 感染婴儿和儿童中的安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒活性，年龄≥ 2 个月至 < 6 岁

非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTIs) 被广泛用作婴儿和儿童联合抗逆转录病毒疗法 (ART) 的一部分，但 NNRTI 耐药性正在增加，导致治疗失败。 本研究测试了一种新的 NNRTI 依曲韦林 (ETR) 的安全性、耐受性和剂量水平。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

使用基于 NNRTI 的方案作为 HIV 感染儿童的初始治疗正在增加，特别是在暴露于 HIV-1 的新生儿接受单剂量奈韦拉平 (NVP) 作为预防母婴传播 (PMTCT) 方案的一部分的地区和/或每日 NVP 以预防通过母乳喂养传播。 第一代 NNRTIs 对耐药性的发展具有较低的遗传屏障；在两种最广泛使用的 NNRTIs，NVP 和依非韦伦 (EFV) 中，即使是病毒中的单个氨基酸突变也会导致药物有效性降低。 即使短期使用这些 NNRTIs，包括仅单剂量的 NVP，也会导致 NNRTI 耐药性。 需要第二代 NNRTIs 作为 ARV 治疗方案的一部分，用于接受过单剂量 NVP 或当前抗逆转录病毒 (ARV) 治疗方案失败的新诊断婴儿和儿童。 在这项研究中，对第二代 NNRTI ETR 的安全性、耐受性和适当剂量进行了测试。

根据年龄，儿童被分配到三个队列中的一个：

  • 第一组：至少 2 岁但小于 6 岁
  • 第二组：至少 1 岁但小于 2 岁
  • 第三组：至少 2 个月但小于 1 岁

所有三个队列中的儿童都经历过治疗，定义为接受失败的抗逆转录病毒联合治疗方案（至少包含 3 种抗逆转录病毒药物）至少 8 周或治疗中断至少 4 周且在接受联合治疗时有病毒学失败史抗逆转录病毒治疗方案（至少包含 3 种抗逆转录病毒药物）。

儿童接受了 ETR 以及由至少 2 种活性药物（增强型蛋白酶抑制剂 [PI] 和至少 1 种额外的活性 ARV 药物）组成的优化背景方案 (OBR)。 OBR 基于临床状态、治疗史、耐药性数据以及适当儿科剂量和配方的可用性。 这些孩子每天两次口服 ETR。

大多数儿童有 11 次就诊：筛选、进入（第 0 天）、第 14 天（强化药代动力学 [PK] 就诊）以及第 4、8、12、16、24、32、40 和 48 周。 大多数访问包括体检、提供病史、讨论依从性以及血液和尿液收集。 筛选和强化 PK 访问还包括心电图 (ECG)。 在密集的 PK 访问期间，孩子在 12 小时内抽了大约 7 次血。 第 48 周访问后，儿童进入研究的长期随访阶段，每 12 周访问一次，最长 5 年。 这些后续访问包括提供病史以及进行身体检查和抽血。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

26

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 南非
    • Gauteng
      • Johannesburg、Gauteng、南非、2001
        • Wits RHI Shandukani Research Centre CRS
    • KwaZulu-Natal
      • Durban、KwaZulu-Natal、南非、4001
        • Umlazi CRS
  • 巴西
      • Rio de Janeiro、巴西、20221-903
        • Hospital Federal dos Servidores do Estado NICHD CRS
      • Rio de Janeiro、巴西、21941-612
        • Instituto de Puericultura e Pediatria Martagao Gesteira - UFRJ NICHD CRS
      • Rio de Janeiro、巴西、26030
        • Hosp. Geral De Nova Igaucu Brazil NICHD CRS
      • Sao Paulo、巴西、14049-900
        • Univ. of Sao Paulo Brazil NICHD CRS
    • Minas Gerais
      • Belo Horizonte、Minas Gerais、巴西、30.130-100
        • SOM Federal University Minas Gerais Brazil NICHD CRS
  • 美国
    • Florida
      • Miami、Florida、美国、33136
        • Pediatric Perinatal HIV Clinical Trials Unit CRS
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60614-3393
        • Lurie Children's Hospital of Chicago (LCH) CRS
    • New York
      • Bronx、New York、美国、10461
        • Jacobi Med. Ctr. Bronx NICHD CRS
      • Bronx、New York、美国、10457
        • Bronx-Lebanon Hospital Center NICHD CRS

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

2个月 至 6年 (孩子)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 如方案中所述确认 HIV-1 感染
  • 注意：在 37 周胎龄或早于 37 周出生的儿童在研究开始时必须至少 12 周龄和至少 46 周龄。
  • HIV-1 RNA 病毒载量大于 1,000 拷贝/mL（在筛选前的前 90 天内）并且 HIV-1 RNA 病毒载量大于 1,000 拷贝/mL 在筛选时
  • 接受过至少 8 周的联合抗逆转录病毒 (ARV) 方案（至少包含三种 ARV）的治疗经历过的儿童；或者，接受过治疗中断至少 4 周且有病毒学失败史且接受抗逆转录病毒联合疗法（至少包含三种抗逆转录病毒药物）的儿童
  • 能够吞服整个或分散在适当液体中的依曲韦林 (ETR)
  • 父母或法定监护人能够并愿意提供签署的知情同意书，并让孩子在诊所接受随访
  • 提供足够的活性抗逆转录病毒药物以创建符合协议要求的优化背景方案 (OBR)

排除标准：

  • 筛选时对 ETR 表型耐药的证据（I、II、III 组敏感性丧失的表型截断值大于 10）
  • 已知儿童或儿童母亲的 HIV-2 感染史
  • 诊断为疾病控制中心 (CDC) 新的 C 期（根据 1994 年修订的 13 岁以下儿童人类免疫缺陷病毒感染分类系统）标准或筛选前 30 天内诊断出的机会性或细菌感染且临床上未考虑稳定的
  • 既往恶性肿瘤病史
  • 任何具有临床意义的疾病（HIV 感染除外）或在筛查病史或体格检查期间有临床意义的发现，研究者认为这些疾病会使儿童处于不可接受的受伤风险中，使儿童无法满足方案的要求，损害本研究的结果，或导致儿童没有资格参与
  • 筛选时以下任何实验室毒性的当前 3 级或更高级别：中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板、天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、脂肪酶或血清肌酐。
  • 当前或预期使用任何不允许的药物（在协议中列出）
  • 孩子的家人不太可能遵守研究程序或保持约会或计划在研究期间搬迁到非 IMPAACT 研究地点
  • 研究者认为可能影响儿童遵守方案/程序的能力的抗逆转录病毒药物治疗不依从史
  • 儿童目前正在或在筛选前的前 30 天内参与过一项使用非市售化合物或设备的研究
  • 筛选时心电图 (ECG) 的 3 级或更高 QTc 或 PR 间期延长。 有关此标准的更多信息可以在协议中找到。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：队列 I：经历过治疗，2 至 6 岁
该手臂中的儿童至少 2 岁但小于 6 岁；他们接受了研究药物依曲韦林 (ETR) 以及优化的背景方案 (OBR)，该方案由一种活性增强蛋白酶抑制剂 (PI) 和至少一种其他活性抗逆转录病毒 (ARV) 药物组成。
药品：依曲韦林 (ETR)
ETR 以 25 mg 刻痕片剂和/或 100 mg 片剂的形式给药，饭后整片吞服或分散在适当的液体载体中。 儿童在饭后 30 分钟内每天两次口服指定剂量。 根据方案中的剂量表决定剂量。
实验性的：队列 II：经历过治疗，1 至 2 岁
该组中的儿童至少 1 岁但小于 2 岁；他们接受了 ETR 和 OBR，该 OBR 由一种活性增强 PI 和至少一种其他活性 ARV 药物组成。
药品：依曲韦林 (ETR)
ETR 以 25 mg 刻痕片剂和/或 100 mg 片剂的形式给药，饭后整片吞服或分散在适当的液体载体中。 儿童在饭后 30 分钟内每天两次口服指定剂量。 根据方案中的剂量表决定剂量。
实验性的：队列 III：经历过治疗，2 个月至 1 岁
该手臂中的儿童至少 2 个月但小于 1 岁；他们接受了 ETR 和 OBR，该 OBR 由一种活性增强 PI 和至少一种其他活性 ARV 药物组成。
药品：依曲韦林 (ETR)
ETR 以 25 mg 刻痕片剂和/或 100 mg 片剂的形式给药，饭后整片吞服或分散在适当的液体载体中。 儿童在饭后 30 分钟内每天两次口服指定剂量。 根据方案中的剂量表决定剂量。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
因疑似药物不良反应 (SADR) 而终止治疗
大体时间：从基线到事件发生，直至第 48 周。
队列中因疑似药物不良反应 (SADR) 而停止治疗的参与者人数 (%)。
从基线到事件发生，直至第 48 周。
3 级或更高严重程度的不良事件 (AE)
大体时间：从基线到事件发生，直至第 48 周。
到第 48 周，队列中经历 3 级或更严重不良事件的参与者人数 (%)，具有 Clopper-Pearson 置信区间。
从基线到事件发生，直至第 48 周。
死亡
大体时间：从基线到事件发生，直至第 48 周。
按队列研究的死亡人数 (%)。
从基线到事件发生，直至第 48 周。
超过 12 小时 ETR 的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：给药前、给药后 1、2、4、6、9 和 12 小时在强化 PK 访视时测量（研究药物最后一次给药后 7-10 天内）
ETR 12 小时 (AUC12h) 血浆浓度-时间曲线下面积的几何平均值（标准差）。
给药前、给药后 1、2、4、6、9 和 12 小时在强化 PK 访视时测量（研究药物最后一次给药后 7-10 天内）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
被认为至少可能归因于研究药物的 3 级或更严重的 AE
大体时间：从基线到事件发生，直至第 48 周。
研究团队判断至少可能归因于队列研究药物的 3 级或更严重 AE 的参与者人数 (%)，包括 Clopper-Pearson 置信区间。
从基线到事件发生，直至第 48 周。
第 24 周和第 48 周时的 HIV-1 RNA 病毒学失败状态
大体时间：基线、第 24 周和第 48 周
确认病毒学失败的参与者人数 (%)，定义为：未能将血浆 HIV-1 RNA 抑制到低于 400 拷贝/毫升，并且未能实现 HIV-1 RNA 至少减少 2-log10（从基线）第 24 周或第 48 周，按队列划分，使用 Clopper-Pearson 置信区间。 符合病毒学失败定义的初始 HIV-1 RNA 结果均由在第 24 周和/或第 48 周获得初始结果后 1 至 4 周内获得的第二个结果确认。
基线、第 24 周和第 48 周
由于毒性或病毒学失败而停止治疗
大体时间：从基线到事件发生，直至第 48 周。
因毒性或病毒学失败 (VF) 而停止研究治疗 (ETR) 的参与者人数 (%)，按队列划分。
从基线到事件发生，直至第 48 周。
病毒学失败导致优化背景方案发生变化
大体时间：在入组时以及第 8、12、24 和 48 周时测量
由于病毒学失败而开始改变其优化背景方案 (OBR) 的参与者人数 (%)，按队列划分。
在入组时以及第 8、12、24 和 48 周时测量
新发机会性感染 (OI) 或艾滋病诊断
大体时间：从基线到事件发生，直至第 48 周。
按队列划分的新发机会性感染 (OI) 或艾滋病诊断的参与者人数 (%)。
从基线到事件发生，直至第 48 周。
治疗 12 周后任何时候绝对 CD4 百分比下降超过 5%
大体时间：在基线和第 12、24 和 48 周时测量
在第 12、24 和 48 周时绝对 CD4% 从基线下降 >5% 的参与者人数 (%)，按队列划分，包括 Clopper-Pearson 置信区间。
在基线和第 12、24 和 48 周时测量

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

调查人员

  • 学习椅：Richard Rutstein, MD、Children's Hospital of Philadelphia

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年3月14日

初级完成 (实际的)

2018年7月17日

研究完成 (实际的)

2020年8月26日

研究注册日期

首次提交

2011年12月30日

首先提交符合 QC 标准的

2012年1月3日

首次发布 (估计)

2012年1月5日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年11月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年10月29日

最后验证

2021年10月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • P1090
  • 10850 (其他标识符：DAIDS-ES)

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