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Évaluation de l'innocuité et de la tolérabilité de l'étravirine chez les nourrissons et les enfants infectés par le VIH-1

29 octobre 2021 mis à jour par: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Un essai ouvert de phase I/II pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité antivirale de l'étravirine (ETR) chez les nourrissons et les enfants infectés par le VIH-1 ayant déjà reçu un traitement antirétroviral (ARV), âgés de ≥ 2 mois à < 6 ans

Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) sont largement utilisés dans le cadre de la thérapie antirétrovirale (ART) combinée pour les nourrissons et les enfants, mais la résistance aux INNTI augmente, entraînant l'échec du traitement. Cette étude a testé l'innocuité, la tolérabilité et les niveaux de dosage de l'étravirine (ETR), un nouvel INNTI.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'utilisation de schémas thérapeutiques à base d'INNTI comme thérapie initiale pour les enfants infectés par le VIH est en augmentation, en particulier dans les zones où les nouveau-nés exposés au VIH-1 reçoivent une dose unique de névirapine (NVP) dans le cadre des schémas thérapeutiques de prévention de la transmission mère-enfant (PTME) et/ou NVP quotidienne pour la prévention de la transmission par l'allaitement. Les INNTI de première génération ont une faible barrière génétique au développement de la résistance ; dans deux des INNTI les plus largement utilisés, la NVP et l'efavirenz (EFV), même une seule mutation d'acide aminé dans le virus peut entraîner une réduction de l'efficacité du médicament. Même l'utilisation à court terme de ces INNTI, y compris une seule dose de NVP, peut provoquer une résistance aux INNTI. Les INNTI de deuxième génération sont nécessaires dans le cadre des schémas thérapeutiques ARV pour les nourrissons et les enfants nouvellement diagnostiqués qui ont été exposés à une dose unique de NVP ou qui ont échoué à leurs schémas thérapeutiques antirétroviraux (ARV) actuels. Dans cette étude, l'ETR NNRTI de deuxième génération a été testé pour l'innocuité, la tolérabilité et le dosage approprié.

Les enfants ont été affectés à l'une des trois cohortes en fonction de l'âge :

  • Cohorte I : Au moins 2 ans mais moins de 6 ans
  • Cohorte II : Au moins 1 mais moins de 2 ans
  • Cohorte III : Au moins 2 mois mais moins de 1 an

Les enfants des trois cohortes avaient déjà suivi un traitement, c'est-à-dire qu'ils suivaient un régime d'association d'ARV défaillant (contenant au moins 3 ARV) pendant au moins 8 semaines ou avaient eu une interruption de traitement d'au moins 4 semaines avec des antécédents d'échec virologique alors qu'ils recevaient une association Régime ARV (contenant au moins 3 ARV).

Les enfants ont reçu l'ETR avec un traitement de fond optimisé (OBR) composé d'au moins 2 agents actifs (un inhibiteur de protéase [IP] boosté et au moins 1 médicament ARV actif supplémentaire). L'OBR était basée sur l'état clinique, les antécédents de traitement, les données de résistance et la disponibilité de dosages et de formulations pédiatriques appropriés. Les enfants ont reçu une dose orale d'ETR deux fois par jour.

La plupart des enfants ont eu 11 visites : lors du dépistage, à l'entrée (jour 0), au jour 14 (visite pharmacocinétique intensive [PK]) et aux semaines 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40 et 48. La plupart des visites comprenaient un examen physique, donnant un historique médical, une discussion sur l'observance et une collecte de sang et d'urine. Le dépistage et les visites PK intensives comprenaient également un électrocardiogramme (ECG). Au cours de la visite intensive de PK, l'enfant a subi une prise de sang environ 7 fois en 12 heures. Après la visite de la semaine 48, les enfants sont entrés dans la phase de suivi à long terme de l'étude et ont une visite toutes les 12 semaines pendant jusqu'à 5 ans. Ces visites de suivi comprenaient la présentation d'antécédents médicaux et un examen physique et une prise de sang.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

26

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Afrique du Sud
    • Gauteng
      • Johannesburg, Gauteng, Afrique du Sud, 2001
        • Wits RHI Shandukani Research Centre CRS
    • KwaZulu-Natal
      • Durban, KwaZulu-Natal, Afrique du Sud, 4001
        • Umlazi CRS
  • Brésil
      • Rio de Janeiro, Brésil, 20221-903
        • Hospital Federal dos Servidores do Estado NICHD CRS
      • Rio de Janeiro, Brésil, 21941-612
        • Instituto de Puericultura e Pediatria Martagao Gesteira - UFRJ NICHD CRS
      • Rio de Janeiro, Brésil, 26030
        • Hosp. Geral De Nova Igaucu Brazil NICHD CRS
      • Sao Paulo, Brésil, 14049-900
        • Univ. of Sao Paulo Brazil NICHD CRS
    • Minas Gerais
      • Belo Horizonte, Minas Gerais, Brésil, 30.130-100
        • SOM Federal University Minas Gerais Brazil NICHD CRS
  • États-Unis
    • Florida
      • Miami, Florida, États-Unis, 33136
        • Pediatric Perinatal HIV Clinical Trials Unit CRS
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60614-3393
        • Lurie Children's Hospital of Chicago (LCH) CRS
    • New York
      • Bronx, New York, États-Unis, 10461
        • Jacobi Med. Ctr. Bronx NICHD CRS
      • Bronx, New York, États-Unis, 10457
        • Bronx-Lebanon Hospital Center NICHD CRS

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 mois à 6 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Infection par le VIH-1 confirmée comme décrit dans le protocole
  • REMARQUE : Les enfants nés à ou avant 37 semaines d'âge gestationnel doivent être âgés d'au moins 12 semaines et d'au moins 46 semaines d'âge post-conceptionnel à l'entrée dans l'étude.
  • Charge virale d'ARN du VIH-1 supérieure à 1 000 copies/mL (au cours des 90 jours précédant le dépistage) et charge virale d'ARN du VIH-1 supérieure à 1 000 copies/mL au moment du dépistage
  • Enfants ayant déjà été traités et recevant un traitement antirétroviral (ARV) combiné défaillant (contenant au moins trois ARV) pendant au moins 8 semaines ; OU, enfants prétraités en interruption de traitement d'au moins 4 semaines avec un antécédent d'échec virologique alors qu'ils étaient sous traitement ARV combiné (contenant au moins trois ARV)
  • Capacité à avaler l'étravirine (ETR) entière ou dispersée dans un liquide approprié
  • Parent ou tuteur légal capable et désireux de fournir un consentement éclairé signé et de faire suivre l'enfant sur le site de la clinique
  • Disponibilité de suffisamment de médicaments ARV actifs pour créer un traitement de fond optimisé (OBR) conforme aux exigences du protocole

Critère d'exclusion:

  • Preuve de résistance phénotypique à l'ETR lors du dépistage (seuils phénotypiques supérieurs à 10 pour la perte de sensibilité pour les cohortes I, II, III)
  • Antécédents connus d'infection par le VIH-2 chez l'enfant ou la mère de l'enfant
  • Diagnostic d'un nouveau critère de stade C des Centers for Disease Control (CDC) (selon le système de classification révisé de 1994 pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine chez les enfants de moins de 13 ans) ou d'une infection opportuniste ou bactérienne diagnostiquée dans les 30 jours précédant le dépistage et non considérée cliniquement écurie
  • Antécédents de malignité
  • Toute maladie cliniquement significative (autre que l'infection par le VIH) ou découverte cliniquement significative lors de l'examen médical de dépistage ou de l'examen physique qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait l'enfant à un risque inacceptable de blessure, le rendrait incapable de répondre aux exigences du protocole, compromettre le résultat de cette étude, ou conduire à ce que l'enfant ne soit pas éligible à la participation
  • Grade 3 actuel ou supérieur de l'une des toxicités de laboratoire suivantes lors du dépistage : nombre de neutrophiles, hémoglobine, plaquettes, aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), lipase ou créatinine sérique.
  • Utilisation actuelle ou prévue de tout médicament interdit (énuméré dans le protocole)
  • Il est peu probable que la famille de l'enfant adhère aux procédures de l'étude ou respecte les rendez-vous ou envisage de déménager dans un site d'étude non IMPAACT pendant l'étude
  • Antécédents de non-observance des médicaments ARV qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient affecter la capacité de l'enfant à se conformer au protocole/aux procédures
  • L'enfant participe actuellement, ou a participé au cours des 30 jours précédant le dépistage, à une étude avec un composé ou un dispositif qui n'est pas disponible dans le commerce
  • Allongement de l'intervalle QTc ou PR de grade 3 ou supérieur à partir de l'électrocardiogramme (ECG) lors du dépistage. Plus d'informations sur ce critère peuvent être trouvées dans le protocole.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohorte I : traitement expérimenté, 2 à 6 ans
Les enfants de ce bras étaient âgés d'au moins 2 ans mais de moins de 6 ans ; ils ont reçu le médicament à l'étude étravirine (ETR) ainsi qu'un traitement de fond optimisé (OBR) composé d'un inhibiteur de protéase (IP) boosté actif et d'au moins un autre médicament antirétroviral (ARV) actif.
Médicament: Étravirine (ETR)
ETR a été administré sous forme de comprimés sécables de 25 mg et/ou de comprimés de 100 mg avalés entiers ou dispersés dans un véhicule liquide approprié après un repas. Les enfants ont pris la dose spécifiée par voie orale deux fois par jour dans les 30 minutes suivant un repas. La dose a été décidée selon les tableaux de dosage du protocole.
Expérimental: Cohorte II : traitement expérimenté, 1 à 2 ans
Les enfants de ce groupe étaient âgés d'au moins 1 ans mais de moins de 2 ans ; ils ont reçu un ETR avec un OBR composé d'un IP boosté actif et d'au moins un autre médicament ARV actif.
Médicament: Étravirine (ETR)
ETR a été administré sous forme de comprimés sécables de 25 mg et/ou de comprimés de 100 mg avalés entiers ou dispersés dans un véhicule liquide approprié après un repas. Les enfants ont pris la dose spécifiée par voie orale deux fois par jour dans les 30 minutes suivant un repas. La dose a été décidée selon les tableaux de dosage du protocole.
Expérimental: Cohorte III : traitement expérimenté, 2 mois à 1 an
Les enfants de ce groupe étaient âgés d'au moins 2 mois mais de moins d'un an ; ils ont reçu un ETR avec un OBR composé d'un IP boosté actif et d'au moins un autre médicament ARV actif.
Médicament: Étravirine (ETR)
ETR a été administré sous forme de comprimés sécables de 25 mg et/ou de comprimés de 100 mg avalés entiers ou dispersés dans un véhicule liquide approprié après un repas. Les enfants ont pris la dose spécifiée par voie orale deux fois par jour dans les 30 minutes suivant un repas. La dose a été décidée selon les tableaux de dosage du protocole.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Interruption du traitement en raison d'une réaction indésirable suspectée au médicament (RASD)
Délai: De la ligne de base à la survenue de l'événement, jusqu'à la semaine 48.
Nombre (%) de participants ayant interrompu le traitement en raison d'une réaction indésirable suspectée à un médicament (RESM) par cohorte.
De la ligne de base à la survenue de l'événement, jusqu'à la semaine 48.
Événements indésirables (EI) de grade 3 ou de gravité supérieure
Délai: De la ligne de base à la survenue de l'événement, jusqu'à la semaine 48.
Nombre (%) de participants ayant subi un événement indésirable de grade 3 ou plus jusqu'à la semaine 48 par cohorte, avec intervalles de confiance de Clopper-Pearson.
De la ligne de base à la survenue de l'événement, jusqu'à la semaine 48.
Décès
Délai: De la ligne de base à la survenue de l'événement, jusqu'à la semaine 48.
Nombre (%) de décès dans l'étude par cohorte.
De la ligne de base à la survenue de l'événement, jusqu'à la semaine 48.
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps sur 12 heures d'ETR
Délai: Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 9 et 12 heures après la dose mesurée lors de la visite intensive de PK (dans les 7 à 10 jours après la dernière dose d'administration du médicament à l'étude)
Moyenne géométrique (écart type) de l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps sur 12 heures (AUC12h) d'ETR.
Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 9 et 12 heures après la dose mesurée lors de la visite intensive de PK (dans les 7 à 10 jours après la dernière dose d'administration du médicament à l'étude)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
EI de grade 3 ou de gravité supérieure jugés au moins possiblement attribuables aux médicaments à l'étude
Délai: De la ligne de base à la survenue de l'événement, jusqu'à la semaine 48.
Nombre (%) de participants présentant des EI de grade 3 ou de gravité supérieure jugés, par l'équipe de l'étude, comme étant au moins possiblement attribuables aux médicaments à l'étude par cohorte, y compris les intervalles de confiance de Clopper-Pearson.
De la ligne de base à la survenue de l'événement, jusqu'à la semaine 48.
État d'échec virologique de l'ARN du VIH-1 aux semaines 24 et 48
Délai: Ligne de base, semaine 24 et semaine 48
Nombre (%) de participants présentant un échec virologique confirmé, défini comme : incapacité à supprimer l'ARN du VIH-1 plasmatique à moins de 400 copies/ml et incapacité à obtenir une réduction d'au moins 2 log10 (par rapport au départ) de l'ARN du VIH-1 à Semaines 24 ou 48, par cohorte, avec intervalles de confiance de Clopper-Pearson. Les résultats initiaux de l'ARN du VIH-1 qui répondaient à la définition de l'échec virologique ont chacun été confirmés par un deuxième résultat obtenu dans les 1 à 4 semaines suivant le résultat initial obtenu à la semaine 24 et/ou 48.
Ligne de base, semaine 24 et semaine 48
Traitement interrompu en raison d'une toxicité ou d'un échec virologique
Délai: De la ligne de base à la survenue de l'événement, jusqu'à la semaine 48.
Nombre (%) de participants ayant interrompu le traitement de l'étude (ETR) en raison d'une toxicité ou d'un échec virologique (VF), par cohorte.
De la ligne de base à la survenue de l'événement, jusqu'à la semaine 48.
Modification du régime de fond optimisé en raison d'un échec virologique
Délai: Mesuré à l'entrée et aux semaines 8, 12, 24 et 48
Nombre (%) de participants qui ont initié un changement dans leur traitement de fond optimisé (OBR) en raison d'un échec virologique, par cohorte.
Mesuré à l'entrée et aux semaines 8, 12, 24 et 48
Nouveau diagnostic d'infection opportuniste (IO) ou de SIDA
Délai: De la ligne de base à la survenue de l'événement, jusqu'à la semaine 48.
Nombre (%) de participants avec un nouveau diagnostic d'infection opportuniste (IO) ou de SIDA, par cohorte.
De la ligne de base à la survenue de l'événement, jusqu'à la semaine 48.
Baisse du pourcentage absolu de CD4 supérieur à 5 % à tout moment après 12 semaines de traitement
Délai: Mesuré au départ et aux semaines 12, 24 et 48
Nombre (%) de participants avec une baisse > 5 % du pourcentage absolu de CD4 par rapport au départ aux semaines 12, 24 et 48, par cohorte, y compris les intervalles de confiance de Clopper-Pearson.
Mesuré au départ et aux semaines 12, 24 et 48

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Richard Rutstein, MD, Children's Hospital of Philadelphia

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

14 mars 2013

Achèvement primaire (Réel)

17 juillet 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

26 août 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 décembre 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 janvier 2012

Première publication (Estimation)

5 janvier 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

2 novembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 octobre 2021

Dernière vérification

1 octobre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • P1090
  • 10850 (Autre identifiant: DAIDS-ES)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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