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Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Etravirin bei HIV-1-infizierten Säuglingen und Kindern

29. Oktober 2021 aktualisiert von: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Eine offene Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und antiviralen Aktivität von Etravirin (ETR) bei antiretroviral (ARV) vorbehandelten HIV-1-infizierten Säuglingen und Kindern im Alter von ≥ 2 Monaten bis < 6 Jahren

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) werden häufig als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) bei Säuglingen und Kindern eingesetzt, aber die NNRTI-Resistenz nimmt zu, was zu einem Therapieversagen führt. Diese Studie testete die Sicherheit, Verträglichkeit und Dosierung von Etravirin (ETR), einem neuen NNRTI.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Anwendung von NNRTI-basierten Regimen als Initialtherapie für HIV-infizierte Kinder nimmt zu, insbesondere in Gebieten, in denen HIV-1-exponierte Neugeborene eine Einzeldosis Nevirapin (NVP) als Teil der Prävention der Mutter-Kind-Übertragung (PMTCT) erhalten und/oder tägliches NVP zur Verhinderung einer Übertragung durch das Stillen. NNRTIs der ersten Generation haben eine niedrige genetische Barriere für die Entwicklung von Resistenzen; Bei zwei der am häufigsten verwendeten NNRTIs, NVP und Efavirenz (EFV), kann sogar eine einzige Aminosäuremutation im Virus zu einer Verringerung der Wirksamkeit des Medikaments führen. Selbst die kurzzeitige Anwendung dieser NNRTIs, einschließlich nur einer Einzeldosis NVP, kann eine NNRTI-Resistenz verursachen. NNRTIs der zweiten Generation werden als Teil von ARV-Therapien für neu diagnostizierte Säuglinge und Kinder benötigt, die einer Einzeldosis NVP ausgesetzt waren oder bei denen ihre aktuellen antiretroviralen (ARV) Therapien versagt haben. In dieser Studie wurde der NNRTI ETR der zweiten Generation auf Sicherheit, Verträglichkeit und angemessene Dosierung getestet.

Die Kinder wurden je nach Alter einer von drei Kohorten zugeordnet:

  • Kohorte I: Mindestens 2, aber jünger als 6 Jahre
  • Kohorte II: Mindestens 1, aber jünger als 2 Jahre
  • Kohorte III: Mindestens 2 Monate, aber jünger als 1 Jahr

Die Kinder in allen drei Kohorten waren behandlungserfahren, definiert als mindestens 8-wöchige Therapie mit erfolglosen ARV-Kombinationen (mit mindestens 3 ARVs) oder eine mindestens 4-wöchige Behandlungsunterbrechung mit virologischem Versagen in der Anamnese während einer Kombinationsbehandlung ARV-Therapie (mit mindestens 3 ARVs).

Die Kinder erhielten ETR zusammen mit einer optimierten Hintergrundtherapie (OBR), die aus mindestens 2 Wirkstoffen (einem geboosterten Proteaseinhibitor [PI] und mindestens 1 zusätzlichem aktiven ARV-Medikament) bestand. Die OBR basierten auf dem klinischen Status, der Behandlungshistorie, Resistenzdaten und der Verfügbarkeit geeigneter pädiatrischer Dosierungen und Formulierungen. Die Kinder erhielten zweimal täglich eine orale Dosis ETR.

Die meisten Kinder hatten 11 Besuche: beim Screening, Eintritt (Tag 0), Tag 14 (intensiver pharmakokinetischer [PK]-Besuch) und in den Wochen 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40 und 48. Die meisten Besuche beinhalteten eine körperliche Untersuchung, eine Anamneseerhebung, eine Besprechung der Adhärenz sowie Blut- und Urinabnahmen. Das Screening und die intensiven PK-Besuche umfassten auch ein Elektrokardiogramm (EKG). Während des intensiven PK-Besuchs wurde dem Kind in 12 Stunden ungefähr 7 Mal Blut abgenommen. Nach dem Besuch in Woche 48 traten die Kinder in die langfristige Nachbeobachtungsphase der Studie ein und erhielten bis zu 5 Jahre lang alle 12 Wochen einen Besuch. Diese Nachsorgeuntersuchungen umfassten eine Anamneseerhebung sowie eine körperliche Untersuchung und Blutabnahme.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

26

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Brasilien
      • Rio de Janeiro, Brasilien, 20221-903
        • Hospital Federal dos Servidores do Estado NICHD CRS
      • Rio de Janeiro, Brasilien, 21941-612
        • Instituto de Puericultura e Pediatria Martagao Gesteira - UFRJ NICHD CRS
      • Rio de Janeiro, Brasilien, 26030
        • Hosp. Geral De Nova Igaucu Brazil NICHD CRS
      • Sao Paulo, Brasilien, 14049-900
        • Univ. of Sao Paulo Brazil NICHD CRS
    • Minas Gerais
      • Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasilien, 30.130-100
        • SOM Federal University Minas Gerais Brazil NICHD CRS
  • Südafrika
    • Gauteng
      • Johannesburg, Gauteng, Südafrika, 2001
        • Wits RHI Shandukani Research Centre CRS
    • KwaZulu-Natal
      • Durban, KwaZulu-Natal, Südafrika, 4001
        • Umlazi CRS
  • Vereinigte Staaten
    • Florida
      • Miami, Florida, Vereinigte Staaten, 33136
        • Pediatric Perinatal HIV Clinical Trials Unit CRS
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60614-3393
        • Lurie Children's Hospital of Chicago (LCH) CRS
    • New York
      • Bronx, New York, Vereinigte Staaten, 10461
        • Jacobi Med. Ctr. Bronx NICHD CRS
      • Bronx, New York, Vereinigte Staaten, 10457
        • Bronx-Lebanon Hospital Center NICHD CRS

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Monate bis 6 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Bestätigte HIV-1-Infektion wie im Protokoll beschrieben
  • HINWEIS: Kinder, die im oder vor dem 37. Schwangerschaftswochenalter geboren wurden, müssen bei Studieneintritt mindestens 12 Wochen alt und mindestens 46 Wochen postkonzeptionell alt sein.
  • HIV-1-RNA-Viruslast von mehr als 1.000 Kopien/ml (innerhalb der letzten 90 Tage vor dem Screening) und eine HIV-1-RNA-Viruslast von mehr als 1.000 Kopien/ml beim Screening
  • Behandlungserfahrene Kinder unter einer erfolglosen antiretroviralen Kombinationstherapie (ARV) (mit mindestens drei ARVs) für mindestens 8 Wochen; ODER behandlungserfahrene Kinder mit einer Behandlungsunterbrechung von mindestens 4 Wochen mit virologischem Versagen in der Anamnese während einer ARV-Kombinationstherapie (mit mindestens drei ARVs)
  • Fähigkeit, Etravirin (ETR) als Ganzes oder dispergiert in einer geeigneten Flüssigkeit zu schlucken
  • Elternteil oder Erziehungsberechtigter, der in der Lage und willens ist, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben und das Kind am Standort der Klinik begleiten zu lassen
  • Verfügbarkeit von ausreichend aktiven ARV-Medikamenten, um ein optimiertes Hintergrundregime (OBR) zu erstellen, das den Protokollanforderungen entspricht

Ausschlusskriterien:

  • Nachweis einer phänotypischen Resistenz gegen ETR beim Screening (phänotypische Cutoffs von mehr als 10 für Empfindlichkeitsverlust für die Kohorten I, II, III)
  • Bekannte HIV-2-Infektion in der Vorgeschichte des Kindes oder der Mutter des Kindes
  • Diagnose eines neuen Centers for Disease Control (CDC) Stadium C (gemäß 1994 überarbeitetes Klassifizierungssystem für Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus bei Kindern unter 13 Jahren) oder einer opportunistischen oder bakteriellen Infektion, die innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening diagnostiziert und klinisch nicht berücksichtigt wurde stabil
  • Vorgeschichte von Malignität
  • Alle klinisch signifikanten Krankheiten (außer einer HIV-Infektion) oder klinisch signifikante Befunde während des Screenings der Anamnese oder der körperlichen Untersuchung, die das Kind nach Ansicht des Prüfarztes einem unannehmbaren Verletzungsrisiko aussetzen würden, machen das Kind unfähig, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen, das Ergebnis dieser Studie beeinträchtigen oder dazu führen, dass das Kind nicht zur Teilnahme berechtigt ist
  • Aktueller Grad 3 oder höher einer der folgenden Labortoxizitäten beim Screening: Neutrophilenzahl, Hämoglobin, Blutplättchen, Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT), Lipase oder Serumkreatinin.
  • Aktuelle oder erwartete Verwendung von nicht zugelassenen Medikamenten (im Protokoll aufgeführt)
  • Es ist unwahrscheinlich, dass sich die Familie des Kindes an die Studienverfahren hält oder Termine wahrnimmt oder plant, während der Studie an einen Nicht-IMPAACT-Studienstandort umzuziehen
  • Vorgeschichte der Nichteinhaltung von ARV-Medikamenten, die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Kindes beeinträchtigen könnten, das Protokoll/die Verfahren einzuhalten
  • Das Kind nimmt derzeit oder innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening an einer Studie mit einer Verbindung oder einem Gerät teil, das nicht im Handel erhältlich ist
  • Grad 3 oder höher Verlängerung des QTc- oder PR-Intervalls aus dem Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kohorte I: Behandlungserfahren, 2 bis 6 Jahre alt
Kinder in diesem Arm waren mindestens 2, aber jünger als 6 Jahre alt; Sie erhielten das Studienmedikament Etravirin (ETR) zusammen mit einer optimierten Hintergrundtherapie (OBR), die aus einem aktiven geboosterten Proteaseinhibitor (PI) und mindestens einem anderen aktiven antiretroviralen (ARV) Medikament bestand.
Arzneimittel: Etravirin (ETR)
ETR wurde als 25-mg-Tabletten mit Bruchrille und/oder 100-mg-Tabletten verabreicht, die nach einer Mahlzeit als Ganzes geschluckt oder in einem geeigneten flüssigen Vehikel dispergiert wurden. Kinder nahmen die angegebene Dosis zweimal täglich innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit ein. Die Dosis wurde gemäß den Dosierungstabellen im Protokoll festgelegt.
Experimental: Kohorte II: Behandlungserfahren, 1 bis 2 Jahre alt
Kinder in diesem Arm waren mindestens 1, aber jünger als 2 Jahre alt; Sie erhielten ETR zusammen mit einer OBR, die aus einem aktiven geboosterten PI und mindestens einem anderen aktiven ARV-Medikament bestand.
Arzneimittel: Etravirin (ETR)
ETR wurde als 25-mg-Tabletten mit Bruchrille und/oder 100-mg-Tabletten verabreicht, die nach einer Mahlzeit als Ganzes geschluckt oder in einem geeigneten flüssigen Vehikel dispergiert wurden. Kinder nahmen die angegebene Dosis zweimal täglich innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit ein. Die Dosis wurde gemäß den Dosierungstabellen im Protokoll festgelegt.
Experimental: Kohorte III: Behandlungserfahren, 2 Monate bis 1 Jahr alt
Kinder in diesem Arm waren mindestens 2 Monate, aber jünger als 1 Jahr alt; Sie erhielten ETR zusammen mit einer OBR, die aus einem aktiven geboosterten PI und mindestens einem anderen aktiven ARV-Medikament bestand.
Arzneimittel: Etravirin (ETR)
ETR wurde als 25-mg-Tabletten mit Bruchrille und/oder 100-mg-Tabletten verabreicht, die nach einer Mahlzeit als Ganzes geschluckt oder in einem geeigneten flüssigen Vehikel dispergiert wurden. Kinder nahmen die angegebene Dosis zweimal täglich innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit ein. Die Dosis wurde gemäß den Dosierungstabellen im Protokoll festgelegt.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Abbruch der Behandlung aufgrund einer vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung (SADR)
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Auftreten des Ereignisses bis Woche 48.
Anzahl (%) der Teilnehmer, die die Behandlung aufgrund einer vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung (SADR) abgebrochen haben, nach Kohorte.
Vom Ausgangswert bis zum Auftreten des Ereignisses bis Woche 48.
Unerwünschte Ereignisse (AEs) mit Schweregrad 3 oder höher
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Auftreten des Ereignisses bis Woche 48.
Anzahl (%) der Teilnehmer, bei denen bis Woche 48 ein unerwünschtes Ereignis vom Schweregrad 3 oder höher auftrat, nach Kohorte, mit Clopper-Pearson-Konfidenzintervallen.
Vom Ausgangswert bis zum Auftreten des Ereignisses bis Woche 48.
Tod
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Auftreten des Ereignisses bis Woche 48.
Anzahl (%) der Todesfälle in der Studie nach Kohorte.
Vom Ausgangswert bis zum Auftreten des Ereignisses bis Woche 48.
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über 12 Stunden ETR
Zeitfenster: Vor der Dosis, 1, 2, 4, 6, 9 und 12 Stunden nach der Dosis, gemessen bei einem intensiven PK-Besuch (innerhalb von 7-10 Tagen nach der letzten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments)
Geometrisches Mittel (Standardabweichung) der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über 12 Stunden (AUC12h) ETR.
Vor der Dosis, 1, 2, 4, 6, 9 und 12 Stunden nach der Dosis, gemessen bei einem intensiven PK-Besuch (innerhalb von 7-10 Tagen nach der letzten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
UEs vom Schweregrad 3 oder höher, die zumindest möglicherweise auf die Studienmedikation zurückzuführen sind
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Auftreten des Ereignisses bis Woche 48.
Anzahl (%) der Teilnehmer mit UE vom Schweregrad 3 oder höher, die nach Einschätzung des Studienteams zumindest möglicherweise auf die Studienmedikation zurückzuführen sind, nach Kohorte, einschließlich Clopper-Pearson-Konfidenzintervallen.
Vom Ausgangswert bis zum Auftreten des Ereignisses bis Woche 48.
Status des virologischen HIV-1-RNA-Versagens in den Wochen 24 und 48
Zeitfenster: Baseline, Woche 24 und Woche 48
Anzahl (%) der Teilnehmer mit bestätigtem virologischem Versagen, definiert als: Unvermögen, die Plasma-HIV-1-RNA auf weniger als 400 Kopien/ml zu unterdrücken, und Unvermögen, mindestens eine 2-log10-Reduktion (gegenüber dem Ausgangswert) der HIV-1-RNA zu erreichen Wochen 24 oder 48, nach Kohorte, mit Clopper-Pearson-Konfidenzintervallen. Die ersten HIV-1-RNA-Ergebnisse, die der Definition des virologischen Versagens entsprachen, wurden jeweils durch ein zweites Ergebnis bestätigt, das innerhalb von 1 bis 4 Wochen nach dem ersten Ergebnis in Woche 24 und/oder 48 erhalten wurde.
Baseline, Woche 24 und Woche 48
Behandlung aufgrund von Toxizität oder virologischem Versagen abgebrochen
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Auftreten des Ereignisses bis Woche 48.
Anzahl (%) der Teilnehmer, die die Studienbehandlung (ETR) aufgrund einer Toxizität oder eines virologischen Versagens (VF) abgebrochen haben, nach Kohorte.
Vom Ausgangswert bis zum Auftreten des Ereignisses bis Woche 48.
Änderung des optimierten Hintergrundregimes aufgrund eines virologischen Versagens
Zeitfenster: Gemessen bei Eintritt und in Woche 8, 12, 24 und 48
Anzahl (%) der Teilnehmer, die aufgrund eines virologischen Versagens eine Änderung ihrer optimierten Hintergrundtherapie (OBR) eingeleitet haben, nach Kohorte.
Gemessen bei Eintritt und in Woche 8, 12, 24 und 48
Neu auftretende opportunistische Infektion (OI) oder AIDS-Diagnose
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Auftreten des Ereignisses bis Woche 48.
Anzahl (%) der Teilnehmer mit einer neu auftretenden opportunistischen Infektion (OI) oder AIDS-Diagnose, nach Kohorte.
Vom Ausgangswert bis zum Auftreten des Ereignisses bis Woche 48.
Abnahme des absoluten CD4-Prozentsatzes von mehr als 5 Prozent jederzeit nach 12 Wochen Therapie
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und in Woche 12, 24 und 48
Anzahl (%) der Teilnehmer mit einem >5 %igen Rückgang des absoluten CD4-Prozentsatzes vom Ausgangswert in den Wochen 12, 24 und 48, nach Kohorte, einschließlich Clopper-Pearson-Konfidenzintervallen.
Gemessen zu Studienbeginn und in Woche 12, 24 und 48

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Ermittler

  • Studienstuhl: Richard Rutstein, MD, Children's Hospital of Philadelphia

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

14. März 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

17. Juli 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

26. August 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

30. Dezember 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. Januar 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

5. Januar 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

2. November 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

29. Oktober 2021

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • P1090
  • 10850 (Andere Kennung: DAIDS-ES)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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