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Avaliando a segurança e a tolerabilidade da etravirina em bebês e crianças infectados pelo HIV-1

29 de outubro de 2021 atualizado por: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Um estudo aberto de Fase I/II para avaliar a segurança, a tolerabilidade, a farmacocinética e a atividade antiviral da etravirina (ETR) em bebês e crianças infectados pelo HIV-1 com idade ≥ 2 meses a < 6 anos submetidos a tratamento antirretroviral (ARV)

Os inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (NNRTIs) são amplamente usados ​​como parte da terapia antirretroviral combinada (ART) para bebês e crianças, mas a resistência aos NNRTIs está aumentando, levando à falha do tratamento. Este estudo testou a segurança, tolerabilidade e níveis de dosagem de etravirina (ETR), um novo NNRTI.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O uso de regimes baseados em NNRTI como terapia inicial para crianças infectadas pelo HIV está aumentando, especialmente em áreas onde os recém-nascidos expostos ao HIV-1 recebem dose única de nevirapina (NVP) como parte dos regimes de prevenção da transmissão de mãe para filho (PMTCT) e/ou NVP diária para prevenção da transmissão pela amamentação. Os NNRTIs de primeira geração têm uma baixa barreira genética ao desenvolvimento de resistência; em dois dos NNRTIs mais amplamente usados, NVP e efavirenz (EFV), até mesmo uma única mutação de aminoácido no vírus pode levar a uma redução na eficácia do medicamento. Mesmo o uso de curto prazo desses NNRTIs, incluindo apenas uma dose única de NVP, pode causar resistência aos NNRTIs. Os NNRTIs de segunda geração são necessários como parte dos regimes ARV para lactentes e crianças recém-diagnosticados que foram expostos a dose única de NVP ou que falharam em seus regimes antirretrovirais (ARV) atuais. Neste estudo, o NNRTI ETR de segunda geração foi testado quanto à segurança, tolerabilidade e dosagem apropriada.

As crianças foram designadas para uma das três coortes com base na idade:

  • Coorte I: Pelo menos 2, mas com menos de 6 anos de idade
  • Coorte II: Pelo menos 1, mas com menos de 2 anos de idade
  • Coorte III: Pelo menos 2 meses, mas com menos de 1 ano de idade

As crianças em todas as três coortes foram tratadas com experiência, definidas como estando em um esquema ARV de combinação com falha (contendo pelo menos 3 ARVs) por pelo menos 8 semanas ou com uma interrupção do tratamento de pelo menos 4 semanas com histórico de falha virológica enquanto em uma combinação Regime ARV (contendo pelo menos 3 ARVs).

As crianças receberam ETR junto com um regime de base otimizado (OBR) consistindo de pelo menos 2 agentes ativos (um inibidor de protease potencializado [IP] e pelo menos 1 medicamento ARV ativo adicional). OBR foram baseados no estado clínico, histórico de tratamento, dados de resistência e disponibilidade de dosagens e formulações pediátricas apropriadas. As crianças receberam uma dose oral de ETR duas vezes ao dia.

A maioria das crianças teve 11 visitas: na triagem, entrada (dia 0), dia 14 (visita de farmacocinética intensiva [PK]) e nas semanas 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40 e 48. A maioria das visitas incluía um exame físico, histórico médico, discussão sobre adesão e coleta de sangue e urina. A triagem e as visitas farmacocinéticas intensivas também incluíram um eletrocardiograma (ECG). Durante a visita de PK intensiva, a criança teve sangue coletado aproximadamente 7 vezes em 12 horas. Após a visita da semana 48, as crianças entraram na fase de acompanhamento de longo prazo do estudo e têm uma visita a cada 12 semanas por até 5 anos. Essas visitas de acompanhamento incluíam fornecer um histórico médico e passar por um exame físico e coleta de sangue.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

26

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Brasil
      • Rio de Janeiro, Brasil, 20221-903
        • Hospital Federal dos Servidores do Estado NICHD CRS
      • Rio de Janeiro, Brasil, 21941-612
        • Instituto de Puericultura e Pediatria Martagao Gesteira - UFRJ NICHD CRS
      • Rio de Janeiro, Brasil, 26030
        • Hosp. Geral De Nova Igaucu Brazil NICHD CRS
      • Sao Paulo, Brasil, 14049-900
        • Univ. of Sao Paulo Brazil NICHD CRS
    • Minas Gerais
      • Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil, 30.130-100
        • SOM Federal University Minas Gerais Brazil NICHD CRS
  • Estados Unidos
    • Florida
      • Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
        • Pediatric Perinatal HIV Clinical Trials Unit CRS
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60614-3393
        • Lurie Children's Hospital of Chicago (LCH) CRS
    • New York
      • Bronx, New York, Estados Unidos, 10461
        • Jacobi Med. Ctr. Bronx NICHD CRS
      • Bronx, New York, Estados Unidos, 10457
        • Bronx-Lebanon Hospital Center NICHD CRS
  • África do Sul
    • Gauteng
      • Johannesburg, Gauteng, África do Sul, 2001
        • Wits RHI Shandukani Research Centre CRS
    • KwaZulu-Natal
      • Durban, KwaZulu-Natal, África do Sul, 4001
        • Umlazi CRS

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

2 meses a 6 anos (Filho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Infecção por HIV-1 confirmada conforme descrito no protocolo
  • NOTA: As crianças nascidas com idade gestacional de 37 semanas ou menos devem ter pelo menos 12 semanas de idade e pelo menos 46 semanas de idade pós-concepcional no momento da entrada no estudo.
  • Carga viral de RNA do HIV-1 superior a 1.000 cópias/mL (nos 90 dias anteriores à triagem) e carga viral de RNA do HIV-1 superior a 1.000 cópias/mL na triagem
  • Crianças com experiência de tratamento em um esquema antirretroviral (ARV) combinado com falha (contendo pelo menos três ARVs) por pelo menos 8 semanas; OU, crianças com experiência de tratamento em uma interrupção de tratamento de pelo menos 4 semanas com história de falha virológica durante um regime ARV combinado (contendo pelo menos três ARVs)
  • Capacidade de engolir etravirina (ETR) inteira ou dispersa em um líquido apropriado
  • Pai ou responsável legal capaz e disposto a fornecer consentimento informado assinado e acompanhar a criança no local da clínica
  • Disponibilidade de medicamentos ARV ativos suficientes para criar um regime de base otimizado (OBR) consistente com os requisitos do protocolo

Critério de exclusão:

  • Evidência de resistência fenotípica a ETR na triagem (pontos de corte fenotípicos superiores a 10 para perda de sensibilidade para coortes I, II, III)
  • História conhecida de infecção por HIV-2 na criança ou na mãe da criança
  • Diagnóstico de um novo critério de Estágio C do Centro de Controle de Doenças (CDC) (de acordo com o Sistema de Classificação Revisado de 1994 para Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana em Crianças com menos de 13 anos de idade) ou infecção oportunista ou bacteriana diagnosticada dentro de 30 dias antes da triagem e não considerada clinicamente estábulo
  • História prévia de malignidade
  • Quaisquer doenças clinicamente significativas (além da infecção pelo HIV) ou achados clinicamente significativos durante a triagem, histórico médico ou exame físico que, na opinião do investigador, colocariam a criança em um risco inaceitável de lesão, tornando a criança incapaz de atender aos requisitos do protocolo, comprometer o resultado deste estudo ou levar a criança a ser inelegível para a participação
  • Grau atual 3 ou superior de qualquer uma das seguintes toxicidades laboratoriais na triagem: contagem de neutrófilos, hemoglobina, plaquetas, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), lipase ou creatinina sérica.
  • Uso atual ou antecipado de quaisquer medicamentos proibidos (listados no protocolo)
  • É improvável que a família da criança siga os procedimentos do estudo ou compareça às consultas ou esteja planejando se mudar para um local de estudo não-IMPAACT durante o estudo
  • História de não adesão aos medicamentos ARV que, na opinião do investigador, poderia afetar a capacidade da criança de cumprir o protocolo/procedimentos
  • A criança está participando atualmente, ou participou nos 30 dias anteriores à triagem, em um estudo com um composto ou dispositivo que não está disponível comercialmente
  • Prolongamento do intervalo QTc ou PR de grau 3 ou superior do eletrocardiograma (ECG) na triagem. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Coorte I: Tratamento experiente, 2 a 6 anos de idade
As crianças neste braço tinham pelo menos 2 anos, mas menos de 6 anos de idade; eles receberam o medicamento do estudo etravirina (ETR) juntamente com um regime de base otimizado (OBR) que consiste em um inibidor de protease (PI) potencializado ativo e pelo menos um outro medicamento antirretroviral (ARV) ativo.
Medicamento: Etravirina (ETR)
A ETR foi administrada na forma de comprimidos ranhurados de 25 mg e/ou comprimidos de 100 mg engolidos inteiros ou dispersos em um veículo líquido apropriado após uma refeição. As crianças tomaram a dose especificada por via oral duas vezes ao dia dentro de 30 minutos após uma refeição. A dose foi decidida de acordo com as tabelas de dosagem no protocolo.
Experimental: Coorte II: Tratamento experiente, 1 a 2 anos de idade
As crianças neste braço tinham pelo menos 1, mas menos de 2 anos de idade; eles receberam ETR junto com um OBR consistindo em um IP ativo potencializado e pelo menos um outro medicamento ARV ativo.
Medicamento: Etravirina (ETR)
A ETR foi administrada na forma de comprimidos ranhurados de 25 mg e/ou comprimidos de 100 mg engolidos inteiros ou dispersos em um veículo líquido apropriado após uma refeição. As crianças tomaram a dose especificada por via oral duas vezes ao dia dentro de 30 minutos após uma refeição. A dose foi decidida de acordo com as tabelas de dosagem no protocolo.
Experimental: Coorte III: Tratamento experimentado, 2 meses a 1 ano de idade
As crianças neste braço tinham pelo menos 2 meses, mas menos de 1 ano de idade; eles receberam ETR junto com um OBR consistindo em um IP ativo potencializado e pelo menos um outro medicamento ARV ativo.
Medicamento: Etravirina (ETR)
A ETR foi administrada na forma de comprimidos ranhurados de 25 mg e/ou comprimidos de 100 mg engolidos inteiros ou dispersos em um veículo líquido apropriado após uma refeição. As crianças tomaram a dose especificada por via oral duas vezes ao dia dentro de 30 minutos após uma refeição. A dose foi decidida de acordo com as tabelas de dosagem no protocolo.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Interrupção do tratamento devido a uma suspeita de reação adversa ao medicamento (SADR)
Prazo: Da linha de base à ocorrência do evento, até a Semana 48.
Número (%) de participantes que descontinuaram o tratamento devido a uma suspeita de reação adversa ao medicamento (SADR) por coorte.
Da linha de base à ocorrência do evento, até a Semana 48.
Eventos Adversos (EAs) de Grau 3 ou Gravidade Superior
Prazo: Da linha de base à ocorrência do evento, até a Semana 48.
Número (%) de participantes que experimentaram um evento adverso de grau 3 ou mais grave até a semana 48 por coorte, com intervalos de confiança de Clopper-Pearson.
Da linha de base à ocorrência do evento, até a Semana 48.
Morte
Prazo: Da linha de base à ocorrência do evento, até a Semana 48.
Número (%) de óbitos no estudo por Coorte.
Da linha de base à ocorrência do evento, até a Semana 48.
Área sob a curva de concentração de plasma-tempo ao longo de 12 horas de ETR
Prazo: Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 9 e 12 horas pós-dose medida na visita farmacocinética intensiva (dentro de 7-10 dias após a última dose da administração do medicamento em estudo)
Média geométrica (desvio padrão) da área sob a curva de concentração plasmática-tempo ao longo de 12 horas (AUC12h) de ETR.
Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 9 e 12 horas pós-dose medida na visita farmacocinética intensiva (dentro de 7-10 dias após a última dose da administração do medicamento em estudo)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
EAs de grau 3 ou de gravidade superior considerados pelo menos possivelmente atribuíveis aos medicamentos do estudo
Prazo: Da linha de base à ocorrência do evento, até a Semana 48.
Número (%) de participantes com EAs de Grau 3 ou de gravidade superior julgados, pela Equipe do Estudo, como pelo menos possivelmente atribuíveis aos medicamentos do estudo pela Coorte, incluindo intervalos de confiança de Clopper-Pearson.
Da linha de base à ocorrência do evento, até a Semana 48.
Status de falha virológica do RNA do HIV-1 nas semanas 24 e 48
Prazo: Linha de base, Semana 24 e Semana 48
Número (%) de participantes com falha virológica confirmada, definida como: falha em suprimir o RNA do HIV-1 no plasma para menos de 400 cópias/ml e falha em atingir uma redução de pelo menos 2 log10 (da linha de base) no RNA do HIV-1 em Semanas 24 ou 48, por coorte, com intervalos de confiança de Clopper-Pearson. Os resultados iniciais do RNA do HIV-1 que atenderam à definição de falha virológica foram confirmados por um segundo resultado obtido dentro de 1 a 4 semanas após o resultado inicial obtido na semana 24 e/ou 48.
Linha de base, Semana 24 e Semana 48
Tratamento interrompido devido a toxicidade ou falha virológica
Prazo: Da linha de base à ocorrência do evento, até a Semana 48.
Número (%) de participantes que descontinuaram o tratamento do estudo (ETR) devido a uma toxicidade ou falha virológica (VF), por coorte.
Da linha de base à ocorrência do evento, até a Semana 48.
Alteração no regime de base otimizado devido a falha virológica
Prazo: Medido na entrada e nas semanas 8, 12, 24 e 48
Número (%) de participantes que iniciaram uma mudança em seu regime de base otimizado (OBR) devido a falha virológica, por coorte.
Medido na entrada e nas semanas 8, 12, 24 e 48
Novo diagnóstico de infecção oportunista (OI) ou AIDS
Prazo: Da linha de base à ocorrência do evento, até a Semana 48.
Número (%) de participantes com diagnóstico de infecção oportunista (OI) ou AIDS de início recente, por Coorte.
Da linha de base à ocorrência do evento, até a Semana 48.
Declínio na porcentagem absoluta de CD4 superior a 5% a qualquer momento após 12 semanas de terapia
Prazo: Medido na linha de base e nas semanas 12, 24 e 48
Número (%) de participantes com um declínio >5% na porcentagem absoluta de CD4 desde o início nas semanas 12, 24 e 48, por coorte, incluindo intervalos de confiança de Clopper-Pearson.
Medido na linha de base e nas semanas 12, 24 e 48

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Investigadores

  • Cadeira de estudo: Richard Rutstein, MD, Children's Hospital of Philadelphia

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

14 de março de 2013

Conclusão Primária (Real)

17 de julho de 2018

Conclusão do estudo (Real)

26 de agosto de 2020

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

30 de dezembro de 2011

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

3 de janeiro de 2012

Primeira postagem (Estimativa)

5 de janeiro de 2012

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

2 de novembro de 2021

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

29 de outubro de 2021

Última verificação

1 de outubro de 2021

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • P1090
  • 10850 (Outro identificador: DAIDS-ES)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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