FASN 抑制剂 TVB-2640 和曲妥珠单抗联合紫杉醇或内分泌疗法治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌

纳入标准：

• 预注册纳入标准
• 年龄 >=18 岁

• 实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准定义的可测量疾病是：

  • 如果使用计算机断层扫描 (CT) 扫描、正电子发射断层扫描 (PET)/CT 的 CT 分量或磁共振成像 (MRI) 可以将其最长直径准确测量为 >= 1.0 cm，则认为非结节性病变是可测量的，并且/或者
  • 恶性淋巴结经 CT 扫描评估其短轴 > 1.5 cm 时被认为是可测量的（建议 CT 扫描切片厚度不大于 5 mm）
  • 注意：先前照射区域的肿瘤病变不被认为是可测量的疾病；仅通过体格检查可测量的疾病不符合条件
• 在转移性环境中接受过 =< 四 (4) 种既往化疗方案

• 队列 A 必须满足以下条件之一：

  • 以紫杉烷为基础的化学疗法和抗 HER2 疗法（曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）联合治疗转移性疾病期间出现远处疾病进展

    • 注意：开始接受这种联合治疗并在远处疾病进展前由于不耐受而停止以紫杉烷类为基础的化疗的患者符合条件

  • 在辅助疾病中使用基于紫杉烷的化学疗法和抗 HER2 疗法（曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）联合治疗期间或停止 180 天内出现远处疾病进展

    • 注意：开始接受这种联合治疗并在远处疾病进展前由于不耐受而停止以紫杉烷类为基础的化疗的患者符合条件
  • 对于在新辅助环境中接受基于紫杉烷的化疗和抗 HER2 治疗（曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）并接受原发性乳腺疾病手术切除的患者：在停止抗 HER2 治疗（曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）期间或停止后 180 天内出现远处疾病进展) 在辅助环境中

• 队列 B（以下其中一项必须为真）：

  • 内分泌治疗和抗 HER2 治疗（曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）联合治疗转移性疾病期间出现远处疾病进展；允许的内分泌治疗包括芳香化酶抑制剂或氟维司群

    • 注意：不允许使用他莫昔芬

  • 在辅助治疗中与内分泌治疗和抗 HER2 治疗（曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）联合治疗期间出现远处疾病进展；允许的内分泌治疗包括芳香化酶抑制剂或氟维司群

    • 注意：不允许使用他莫昔芬

• 愿意提供强制性肿瘤组织标本进行相关研究

  • 注意：如果通过预注册活检获得的组织不足或未获得组织，则必须提供来自预注册前 =< 2 年的程序的存档组织标本（最好来自转移部位），以便在注册前提交中央实验室审查登记

    • 例外：如果没有医学上安全的活检部位，研究主席（Dr. Haddad) 可以放弃这个要求
• 注册纳入标准
• 必须完成注册 =< 预注册后 28 天
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1
• HER2阳性晚期乳腺癌的组织学证实； HER2+ 由 2013 年美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会 (ASCO/CAP) 指南定义
• 仅针对队列 B：ERalpha 阳性疾病的组织学确认（>= 1% 表达）
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（在注册前 =< 14 天获得）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3（在注册前 =< 14 天获得）
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3（在注册前 =< 14 天获得）
• 直接胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（在注册前 =< 14 天获得）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3 x ULN（对于有肝脏受累的患者，=< 5 x ULN）（在注册前 =< 14 天获得）
• 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 >= 45 毫升/分钟（在注册前 =< 14 天获得）
• 心脏射血分数（左心室射血分数 [LVEF]） >= 50% 通过超声心动图 =< 注册前 28 天
• 提供书面知情同意书
• 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）

• 尿妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的女性

  • 注意：如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验

• 患者及其伴侣在提供书面知情同意书后同意在最后一剂 TVB-2640 给药后 3 个月内使用充分的避孕措施，具体如下：

  • 对于女性：在治疗期间和治疗后 3 个月内遵守医学批准的避孕方案，或记录为手术绝育或绝经后
  • 对于男性：在治疗期间和治疗后 3 个月内遵守医学批准的避孕方案，或记录为手术绝育；性伴侣有生育潜力的男性必须同意在研究开始前、研究期间和治疗期后 3 个月内使用 2 种避孕方法
• 愿意提供强制性肿瘤组织和/或血液标本进行相关研究

排除标准：

• 预注册排除标准
• 先前因不可接受的心脏毒性而停用曲妥珠单抗的患者
• 有 LVEF 病史的患者在曲妥珠单抗或其他 HER2 定向治疗期间或之后下降至低于 50% =< 预注册前 6 个月
• 纽约心脏协会 (NYHA) 任何类别的充血性心力衰竭 (CHF) 或射血分数保留的心力衰竭 (HFPEF) 患者
• 预注册前 12 个月内有已知冠状动脉疾病或心肌梗塞病史的患者
• 尽管进行了最佳药物治疗，但高血压仍持续无法控制（收缩压 [BP] > 160 mm Hg 或舒张压 > 100 mm Hg）的患者
• 已知患有不稳定型心绞痛的患者
• 已知有需要治疗的严重心律失常病史的患者（例外：控制性心房颤动、阵发性室上性心动过速）
• 校正 QT 间期 (QTc) 间期延长（>= 450 毫秒）的患者

• 软脑膜疾病或不受控制的脑转移

  • 注意：通过手术和/或放疗治疗的转移使患者神经系统稳定并且在预注册前 >= 4 周停用类固醇是符合条件的

• 无论距上次治疗的时间间隔如何，都无法从先前治疗的急性、可逆影响中恢复

  • 例外：1 级周围（感觉）神经病变自完成先前治疗后至少稳定 3 个月
• 累及脊髓或心脏的肿瘤

• 内脏危象或淋巴管扩散

  • 注意：内脏危象不仅仅是存在内脏转移，还意味着通过症状和体征、实验室研究和疾病的快速进展评估的严重器官功能障碍

• 不受控制的并发非心脏疾病，包括但不限于，

  • 持续或活动性感染
  • 精神疾病/社会状况
  • 由于晚期恶性肿瘤或其他需要持续氧气治疗的疾病的并发症而导致静息时呼吸困难
  • 或任何其他限制遵守研究要求的条件

• 免疫功能低下的患者和已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性且目前正在接受抗逆转录病毒治疗的患者

  • 注意：已知为 HIV 阳性但没有免疫功能低下状态的临床证据的患者有资格参加本试验
• 接受任何其他被视为治疗原发性肿瘤的研究药物
• 心肌梗死病史 =< 6 个月，或充血性心力衰竭需要对危及生命的室性心律失常进行持续维持治疗
• 超敏反应、药物或辐射引起的或其他免疫介导的肺炎的既往病史
• 患者无法吞咽口服药物或胃肠 (GI) 功能受损或可能显着改变药物吸收的胃肠道疾病（例如 活动性炎症性肠病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻或吸收不良综合征）；注意：允许与质子泵抑制剂和/或 H2 受体拮抗剂联合治疗
• 患者有临床上明显的干眼症（干眼症）或其他角膜异常病史，或者如果是隐形眼镜佩戴者，不同意从基线到最后一次 TVB-2640 剂量期间不使用隐形眼镜
• 有曲妥珠单抗不耐受史（即 3 级或 4 级输液反应）的患者被排除在外；注意：允许有曲妥珠单抗轻度输注反应史的患者，这些患者之前在输注反应后成功地再次接受有或没有预防性药物治疗

• 其他侵袭性恶性肿瘤 =< 预注册前 3 年

  • 例外情况：非黑色素瘤皮肤癌、甲状腺乳头状癌或经过充分治疗的宫颈原位癌
  • 注意：如果有既往恶性肿瘤病史，则患者不得接受其他癌症治疗，并且疾病必须处于非活动性/稳定状态
• 注册排除标准

• 以下任何一项：

  • 孕妇
  • 哺乳期妇女
  • 不愿采取充分避孕措施的育龄男性或女性

• 注册前接受以下任何疗法：

  • 化疗 =< 3 周
  • 免疫疗法 =< 3 周
  • 生物疗法 =< 3 周
  • 单克隆抗体 =< 3 周
  • 放射治疗 =< 2 周
  • CDK 4/6 抑制剂 =< 4 周
  • mTOR 抑制剂 =< 4 周