FASN-hæmmer TVB-2640 og Trastuzumab i kombination med paclitaxel eller endokrin terapi til behandling af HER2-positiv metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• INKLUSIONSKRITERIER FOR FORREGISTRERING
• Alder >=18 år

• Målbar sygdom som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST), som er:

  • En ikke-nodal læsion anses for målbar, hvis dens længste diameter nøjagtigt kan måles til >= 1,0 cm med computertomografi (CT) scanning, CT-komponent af en positronemissionstomografi (PET)/CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og /eller
  • En ondartet lymfeknude anses for at være målbar, hvis dens korte akse er > 1,5 cm, når den vurderes ved CT-scanning (CT-scanningsskivetykkelse anbefales ikke at være større end 5 mm)
  • Bemærk: tumorlæsioner i et tidligere bestrålet område betragtes ikke som målbar sygdom; sygdom, der kun kan måles ved fysisk undersøgelse, er ikke berettiget
• Modtaget =< fire (4) tidligere kemoterapiregimer i metastaserende omgivelser

• Kohorte A skal et af følgende være sandt:

  • Fjern sygdomsprogression under administration af kombinationsbehandling med taxanbaseret kemoterapi og anti-HER2-terapi (trastuzumab eller pertuzumab) for metastatisk sygdom

    • Bemærk: Patienter, der begyndte behandling med denne kombination og seponerede taxan-baseret kemoterapi på grund af intolerabilitet før fjern sygdomsprogression, er kvalificerede

  • Fjern sygdomsprogression under administration eller inden for 180 dage efter seponering af kombinationsbehandling med taxanbaseret kemoterapi og anti-HER2-terapi (trastuzumab eller pertuzumab) i den adjuverende sygdom

    • Bemærk: Patienter, der begyndte behandling med denne kombination og seponerede taxan-baseret kemoterapi på grund af intolerabilitet før fjern sygdomsprogression, er kvalificerede
  • For patient, der modtog taxanbaseret kemoterapi og anti-HER2-terapi (trastuzumab eller pertuzumab) i neo-adjuverende omgivelser og gennemgik kirurgisk resektion af primær brystsygdom: fjern sygdomsprogression under eller inden for 180 dage efter seponering af anti-HER2-behandling (trastuzumab eller pertuzumab) ) i adjuvansindstillingen

• Kohorte B (et af følgende skal være sandt):

  • Fjern sygdomsprogression under administration af kombinationsterapi med endokrin terapi og anti-HER2 terapi (trastuzumab eller pertuzumab) for metastatisk sygdom; tilladte endokrine terapier omfatter en aromatasehæmmer eller fulvestrant

    • BEMÆRK: Tamoxifen er ikke tilladt

  • Fjern sygdomsprogression under administration af kombinationsterapi med endokrin terapi og anti-HER2 terapi (trastuzumab eller pertuzumab) i adjuverende omgivelser; tilladte endokrine terapier omfatter en aromatasehæmmer eller fulvestrant

    • BEMÆRK: Tamoxifen er ikke tilladt

• Vilje til at levere obligatoriske tumorvævsprøver til korrelativ forskning

  • BEMÆRK: Hvis utilstrækkeligt eller intet væv opnås ved præregistreringsbiopsien, skal en arkivvævsprøve (helst fra et metastatisk sted) fra procedure udført =< 2 år før præregistrering være tilgængelig for at indsendes til gennemgang af Central Laboratory før kl. registrering

    • Undtagelse: Hvis der ikke er et medicinsk sikkert sted for biopsi, skal studieformand (Dr. Haddad) kan give afkald på dette krav
• REGISTRERING INKLUSIONSKRITERIER
• Tilmelding skal være gennemført =< 28 dage efter forhåndstilmelding
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1
• Histologisk bekræftelse af HER2-positiv fremskreden brystkræft; HER2+ er defineret af 2013 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) retningslinjer
• Kun for kohorte B: Histologisk bekræftelse af ERalfa-positiv sygdom (>= 1 % udtryk)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (opnået =< 14 dage før registrering)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 (opnået =< 14 dage før registrering)
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (opnået =< 14 dage før registrering)
• Direkte bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 14 dage før registrering)
• Aspartattransaminase (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med leverpåvirkning) (opnået =< 14 dage før registrering)
• Beregnet kreatininclearance >= 45 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen (opnået =< 14 dage før registrering)
• Hjerteudstødningsfraktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF]) >= 50 % ved ekkokardiogram =< 28 dage før registrering
• Giv skriftligt informeret samtykke
• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)

• Negativ uringraviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder

  • BEMÆRK: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Patienten og hans/hendes partner accepterer at bruge passende prævention efter at have givet skriftligt informeret samtykke i 3 måneder efter den sidste dosis af TVB-2640, som følger:

  • For kvinder: Overholder et lægeligt godkendt præventionsregime under og i 3 måneder efter behandlingsperioden eller dokumenteret at være kirurgisk steril eller postmenopausal
  • For mænd: Overholder et lægeligt godkendt præventionsregime under og i 3 måneder efter behandlingsperioden eller dokumenteret at være kirurgisk steril; mænd, hvis seksuelle partnere er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge 2 præventionsmetoder før studiestart, under undersøgelsen og i 3 måneder efter behandlingsperioden
• Vilje til at levere obligatoriske tumorvævs- og/eller blodprøver til korrelativ forskning

Ekskluderingskriterier:

• FØRREGISTRERING EXKLUSIONSKRITERIER
• Patienter, der tidligere har seponeret trastuzumab på grund af uacceptabel hjertetoksicitet
• Patienter med en historie med LVEF falder til under 50 % under eller efter tidligere trastuzumab eller anden HER2-styret behandling =< 6 måneder før præregistrering
• Patienter med en hvilken som helst klasse af New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvigt (CHF) eller hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFPEF)
• Patienter med en anamnese med kendt koronararteriesygdom eller et myokardieinfarkt inden for 12 måneder før præregistrering
• Patienter med vedvarende ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] > 160 mm Hg eller diastolisk BP > 100 mm Hg) på trods af optimal medicinsk behandling
• Patienter med kendt ustabil angina pectoris
• Patienter med en kendt anamnese med alvorlige hjertearytmier, der kræver behandling (undtagelse: kontrolleret atrieflimren, paroxysmal supraventrikulær takykardi)
• Patienter med et forlænget korrigeret QT-interval (QTc)-interval (>= 450 ms)

• Leptomeningeal sygdom eller ukontrolleret hjernemetastase

  • BEMÆRK: Metastaser behandlet ved kirurgi og/eller strålebehandling, således at patienten er neurologisk stabil og uden steroider >= 4 uger før præregistrering er berettiget

• Undladelse af at komme sig efter akutte, reversible virkninger af tidligere behandling uanset interval siden sidste behandling

  • UNDTAGELSE: Grad 1 perifer (sensorisk) neuropati, der har været stabil i mindst 3 måneder siden afslutning af tidligere behandling
• Tumorer, der involverer rygmarv eller hjerte

• Visceral krise eller lymfangitisk spredning

  • BEMÆRK: Visceral krise er ikke blot tilstedeværelsen af ​​viscerale metastaser, men indebærer alvorlig organdysfunktion vurderet ved symptomer og tegn, laboratorieundersøgelser og hurtig progression af sygdom

• Ukontrolleret interkurrent ikke-hjertesygdom, herunder, men ikke begrænset til,

  • Igangværende eller aktiv infektion
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer
  • Dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller anden sygdom, der kræver kontinuerlig iltbehandling
  • Eller andre forhold, der ville begrænse overholdelse af studiekrav

• Immunkompromitterede patienter og patienter, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV) og i øjeblikket modtager antiretroviral behandling

  • BEMÆRK: Patienter, der vides at være HIV-positive, men uden klinisk bevis for en immunkompromitteret tilstand, er kvalificerede til dette forsøg
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma
• Anamnese med myokardieinfarkt =< 6 måneder eller kongestiv hjertesvigt, der kræver brug af løbende vedligeholdelsesbehandling for livstruende ventrikulære arytmier
• Tidligere overfølsomhed, lægemiddel- eller strålingsinduceret eller anden immunmedieret pneumonitis
• Patienten er ude af stand til at sluge oral medicin eller har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre lægemiddelabsorptionen væsentligt (f. aktiv inflammatorisk tarmsygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom); bemærk: samtidig behandling med protonpumpehæmmere og/eller H2-receptorantagonister er tilladt
• Patienten har en historie med klinisk signifikant tørre øjne (xerophthalmia) eller anden hornhindeabnormitet, eller hvis en kontaktlinsebruger ikke accepterer at afstå fra brug af kontaktlinser fra baseline til den sidste TVB-2640-dosis
• Patienter med en historie med intolerance over for trastuzumab (dvs. en grad 3 eller 4 infusionsreaktion) er udelukket; Bemærk: Patienter med en anamnese med mild infusionsreaktion på trastuzumab, som tidligere med succes er blevet genudfordret efter en infusionsreaktion med eller uden profylaktisk medicin, er tilladt

• Anden invasiv malignitet =< 3 år før præregistrering

  • UNDTAGELSER: Ikke-melanom hudkræft, papillær skjoldbruskkirtelkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen, som er blevet tilstrækkeligt behandlet
  • BEMÆRK: Hvis der er en historie med tidligere malignitet, må patienter ikke modtage anden behandling for deres kræft, og sygdommen skal være inaktiv/stabil
• REGISTRERING EXKLUSIONSKRITERIER

• Enhver af følgende:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention

• Enhver af følgende behandlinger før registrering:

  • Kemoterapi =< 3 uger
  • Immunterapi =< 3 uger
  • Biologisk behandling =< 3 uger
  • Monoklonale antistoffer =< 3 uger
  • Strålebehandling =< 2 uger
  • CDK 4/6 hæmmere =< 4 uger
  • mTOR-hæmmere =< 4 uger