Inhibidor de FASN TVB-2640 y trastuzumab en combinación con paclitaxel o terapia endocrina para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE LA PREINSCRIPCIÓN
• Edad >=18 años

• Enfermedad medible según la definición de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) que es:

  • Una lesión no ganglionar se considera medible si su diámetro más largo se puede medir con precisión como >= 1,0 cm con tomografía computarizada (TC), componente de TC de una tomografía por emisión de positrones (PET)/TC o resonancia magnética nuclear (RMN) y /o
  • Un ganglio linfático maligno se considera medible si su eje corto es > 1,5 cm cuando se evalúa mediante una tomografía computarizada (se recomienda que el grosor del corte de la tomografía computarizada no supere los 5 mm)
  • Nota: las lesiones tumorales en un área previamente irradiada no se consideran enfermedad medible; enfermedad que es medible por examen físico solamente no es elegible
• Recibió =< cuatro (4) regímenes de quimioterapia previos en el entorno metastásico

• Cohorte A uno de los siguientes debe ser verdadero:

  • Progresión de la enfermedad a distancia durante la administración de la terapia combinada con quimioterapia basada en taxanos y terapia anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab) para la enfermedad metastásica

    • Nota: los pacientes que comenzaron el tratamiento con esta combinación y descontinuaron la quimioterapia basada en taxanos debido a la intolerancia antes de la progresión de la enfermedad a distancia son elegibles

  • Progresión de la enfermedad a distancia durante la administración o dentro de los 180 días posteriores a la interrupción de la terapia combinada con quimioterapia basada en taxanos y terapia anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab) en la enfermedad adyuvante

    • Nota: los pacientes que comenzaron el tratamiento con esta combinación y descontinuaron la quimioterapia basada en taxanos debido a la intolerancia antes de la progresión de la enfermedad a distancia son elegibles
  • Para pacientes que recibieron quimioterapia basada en taxanos y terapia anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab) en el entorno neoadyuvante y se sometieron a resección quirúrgica de la enfermedad mamaria primaria: progresión de la enfermedad a distancia durante o dentro de los 180 días posteriores a la interrupción de la terapia anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab ) en el entorno adyuvante

• Cohorte B (uno de los siguientes debe ser verdadero):

  • Progresión de la enfermedad a distancia durante la administración de terapia combinada con terapia endocrina y terapia anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab) para la enfermedad metastásica; las terapias endocrinas permitidas incluyen un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant

    • NOTA: El tamoxifeno no está permitido

  • Progresión de la enfermedad a distancia durante la administración de terapia combinada con terapia endocrina y terapia anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab) en el entorno adyuvante; las terapias endocrinas permitidas incluyen un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant

    • NOTA: El tamoxifeno no está permitido

• Voluntad de proporcionar muestras de tejido tumoral obligatorias para la investigación correlativa

  • NOTA: Si no se obtiene tejido suficiente o no se obtiene tejido mediante la biopsia previa al registro, una muestra de tejido de archivo (preferiblemente de un sitio metastásico) del procedimiento realizado = < 2 años antes del registro previo debe estar disponible para enviar para revisión del Laboratorio Central antes de registro

    • Excepción: si no hay un sitio médicamente seguro para la biopsia, el presidente del estudio (Dr. Haddad) puede renunciar a este requisito
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE REGISTRO
• El registro debe completarse = < 28 días de pre-registro
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Confirmación histológica de cáncer de mama avanzado positivo para HER2; HER2+ está definido por las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO/CAP) de 2013
• Solo para la cohorte B: confirmación histológica de enfermedad ERalfa positiva (>= 1 % de expresión)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (obtenido =< 14 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3 (obtenido =< 14 días antes del registro)
• Bilirrubina directa =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Aspartato transaminasa (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático) (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Depuración de creatinina calculada >= 45 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Fracción de eyección cardíaca (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [LVEF]) >= 50% por ecocardiograma =< 28 días antes del registro
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)

• Prueba de embarazo en orina negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil

  • NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• El paciente y su pareja acuerdan usar un método anticonceptivo adecuado después de dar su consentimiento informado por escrito hasta 3 meses después de la última dosis de TVB-2640, de la siguiente manera:

  • Para mujeres: Que cumplan con un régimen anticonceptivo aprobado médicamente durante y durante los 3 meses posteriores al período de tratamiento o que estén documentadas como quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas
  • Para hombres: Cumple con un régimen anticonceptivo aprobado médicamente durante y durante 3 meses después del período de tratamiento o documentado como quirúrgicamente estéril; los hombres cuyas parejas sexuales están en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos antes de ingresar al estudio, durante el estudio y durante 3 meses después del período de tratamiento
• Voluntad de proporcionar tejido tumoral obligatorio y/o muestras de sangre para la investigación correlativa

Criterio de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LA PREINSCRIPCIÓN
• Pacientes que interrumpieron previamente trastuzumab debido a toxicidad cardíaca inaceptable
• Pacientes con antecedentes de disminución de la FEVI por debajo del 50 % durante o después de trastuzumab previo u otra terapia dirigida a HER2 = < 6 meses antes del prerregistro
• Pacientes con cualquier clase de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFPEF) de la New York Heart Association (NYHA)
• Pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria conocida o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al prerregistro
• Pacientes con hipertensión persistentemente no controlada (presión arterial sistólica [PA] > 160 mm Hg o PA diastólica > 100 mm Hg) a pesar de la terapia médica óptima
• Pacientes con angina de pecho inestable conocida
• Pacientes con antecedentes conocidos de arritmias cardíacas graves que requieren tratamiento (excepción: fibrilación auricular controlada, taquicardia supraventricular paroxística)
• Pacientes con un intervalo QT corregido prolongado (QTc) (>= 450 ms)

• Enfermedad leptomeníngea o metástasis cerebral no controlada

  • NOTA: Las metástasis tratadas con cirugía y/o radioterapia de manera que el paciente esté neurológicamente estable y sin esteroides >= 4 semanas antes del prerregistro son elegibles

• Incapacidad para recuperarse de los efectos reversibles agudos de la terapia anterior, independientemente del intervalo desde el último tratamiento

  • EXCEPCIÓN: neuropatía periférica (sensorial) de grado 1 que se ha mantenido estable durante al menos 3 meses desde la finalización del tratamiento anterior
• Tumores que involucran la médula espinal o el corazón

• Crisis visceral o diseminación linfangítica

  • NOTA: La crisis visceral no es la mera presencia de metástasis viscerales, sino que implica una disfunción orgánica grave evaluada por síntomas y signos, estudios de laboratorio y progresión rápida de la enfermedad.

• Enfermedad no cardiaca intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a,

  • Infección en curso o activa
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales
  • Disnea en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada u otra enfermedad que requiere oxigenoterapia continua
  • O cualquier otra condición que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio.

• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que actualmente reciben terapia antirretroviral

  • NOTA: Los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo.
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiere el uso de una terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales
• Antecedentes de hipersensibilidad, neumonitis inducida por fármacos o radiación u otra neumonitis inmunomediada
• El paciente no puede tragar medicamentos por vía oral o tiene un deterioro de la función gastrointestinal (GI) o una enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco (p. enfermedad inflamatoria intestinal activa, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados); nota: se permite la terapia concomitante con inhibidores de la bomba de protones y/o antagonistas de los receptores H2
• El paciente tiene antecedentes de ojo seco clínicamente significativo (xeroftalmía) u otra anomalía de la córnea, o si usa lentes de contacto, no acepta abstenerse de usar lentes de contacto desde el inicio hasta la última dosis de TVB-2640
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de intolerancia a trastuzumab (es decir, una reacción a la infusión de grado 3 o 4); Nota: se permiten pacientes con antecedentes de reacción leve a la infusión de trastuzumab que hayan sido reexpuestos con éxito después de una reacción a la infusión con o sin medicación profiláctica.

• Otra neoplasia maligna invasiva = < 3 años antes del prerregistro

  • EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanoma, cáncer papilar de tiroides o carcinoma in situ del cuello uterino que ha sido tratado adecuadamente
  • NOTA: Si hay antecedentes de malignidad previa, los pacientes no deben estar recibiendo otro tratamiento para su cáncer y la enfermedad debe estar inactiva/estable
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE REGISTRO

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados

• Cualquiera de las siguientes terapias antes del registro:

  • Quimioterapia =< 3 semanas
  • Inmunoterapia =< 3 semanas
  • Terapia biológica =< 3 semanas
  • Anticuerpos monoclonales =< 3 semanas
  • Radioterapia =< 2 semanas
  • Inhibidores CDK 4/6 =< 4 semanas
  • Inhibidores de mTOR =< 4 semanas