FASN inhibitor TVB-2640 és trastuzumab paclitaxellel vagy endokrin terápiával kombinálva a HER2 pozitív áttétes emlőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• ELŐREGISZTRÁCIÓS BEVÉTEL KRITÉRIUMAI
• Életkor >=18 év

• Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) kritériumai szerint, amely a következő:

  • A nem csomóponti elváltozás akkor tekinthető mérhetőnek, ha leghosszabb átmérője pontosan mérhető >= 1,0 cm számítógépes tomográfiával (CT), pozitronemissziós tomográfia (PET)/CT CT komponensével vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) és /vagy
  • Egy rosszindulatú nyirokcsomó akkor tekinthető mérhetőnek, ha rövid tengelye > 1,5 cm CT-vizsgálattal (a CT-vizsgálat szeletvastagsága nem ajánlott 5 mm-nél nagyobb)
  • Megjegyzés: a korábban besugárzott területen lévő daganatos elváltozások nem minősülnek mérhető betegségnek; csak fizikális vizsgálattal mérhető betegség nem támogatható
• Kapott =< négy (4) korábbi kemoterápiás kezelés metasztatikus környezetben

• Az A kohorsz a következők egyikének igaznak kell lennie:

  • A betegség távoli progressziója taxán alapú kemoterápiával és anti-HER2 terápiával (trastuzumab vagy pertuzumab) végzett kombinációs terápia alkalmazása során metasztatikus betegség esetén

    • Megjegyzés: jogosultak azok a betegek, akik ezzel a kombinációval kezdték meg a kezelést, és a taxán alapú kemoterápiát intolerálhatóság miatt abbahagyták a betegség távoli progressziója előtt.

  • A betegség távoli progressziója az adjuváns betegségben a taxán alapú kemoterápia és az anti-HER2 terápia (trastuzumab vagy pertuzumab) kombinációs terápia beadása alatt vagy 180 napon belül.

    • Megjegyzés: jogosultak azok a betegek, akik ezzel a kombinációval kezdték meg a kezelést, és a taxán alapú kemoterápiát intolerálhatóság miatt abbahagyták a betegség távoli progressziója előtt.
  • Azoknál a betegeknél, akik taxán alapú kemoterápiát és anti-HER2 terápiát (trastuzumab vagy pertuzumab) kaptak neoadjuváns körülmények között, és az elsődleges emlőbetegség sebészi eltávolításán esett át: a betegség távoli progressziója az anti-HER2 terápia (trastuzumab vagy pertuzumab) leállítása során vagy 180 napon belül ) adjuváns beállításban

• B kohorsz (az alábbiak egyikének igaznak kell lennie):

  • A betegség távoli progressziója az endokrin terápia és az anti-HER2 terápia (trastuzumab vagy pertuzumab) kombinációs terápia alkalmazása során metasztatikus betegség esetén; a megengedett endokrin terápiák közé tartozik az aromatáz inhibitor vagy a fulvesztrant

    • MEGJEGYZÉS: A tamoxifen nem megengedett

  • A betegség távoli progressziója endokrin terápiával és anti-HER2 terápiával (trastuzumab vagy pertuzumab) végzett kombinációs kezelés során adjuváns környezetben; a megengedett endokrin terápiák közé tartozik az aromatáz inhibitor vagy a fulvesztrant

    • MEGJEGYZÉS: A tamoxifen nem megengedett

• Hajlandóság kötelező tumorszövet minták biztosítására a korrelatív kutatáshoz

  • MEGJEGYZÉS: Ha az előzetes regisztrációs biopsziával nem nyernek elegendő szövetet vagy nem nyernek szövetet, az előzetes regisztrációt megelőzően =< 2 évvel végrehajtott eljárásból származó archív szövetmintának (lehetőleg metasztatikus helyről) rendelkezésre kell állnia, hogy a Központi Laboratóriumi felülvizsgálatra benyújthassa. bejegyzés

    • Kivétel: Ha nincs orvosilag biztonságos hely a biopsziához, a Tanulmányi elnök (Dr. Haddad) eltekinthet ettől a követelménytől
• A REGISZTRÁCIÓS BEVÉTEL KRITÉRIUMAI
• A regisztrációt be kell fejezni =< 28 nap az előzetes regisztrációtól
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0 vagy 1
• HER2-pozitív előrehaladott emlőrák szövettani megerősítése; A HER2+-t az American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) 2013-as irányelvei határozzák meg.
• Csak B kohorsz esetén: ERalfa-pozitív betegség szövettani megerősítése (>= 1% expresszió)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (megszerzett = < 14 nappal a regisztráció előtt)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3 (megszerzett = < 14 nappal a regisztráció előtt)
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 (megszerzett = < 14 nappal a regisztráció előtt)
• Direkt bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) (megszerzett = < 14 nappal a regisztráció előtt)
• Aszpartát-transzamináz (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN májérintett betegeknél) (=< 14 nappal a regisztráció előtt)
• Számított kreatinin-clearance >= 45 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján (megszerzett = < 14 nappal a regisztráció előtt)
• Szív ejekciós frakció (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF]) >= 50% echokardiogram alapján = < 28 nappal a regisztráció előtt
• Adjon írásos beleegyező nyilatkozatot
• Hajlandó visszatérni a beiratkozó intézménybe nyomon követés céljából (a vizsgálat aktív monitorozási szakaszában)

• Negatív vizelet terhességi teszt =< 7 nappal a regisztráció előtt, csak fogamzóképes korú nők számára

  • MEGJEGYZÉS: Ha a vizeletvizsgálat pozitív, vagy nem erősíthető meg negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség

• A beteg és partnere megállapodnak abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak, miután a TVB-2640 utolsó adagját követő 3 hónapon belül megadták írásos beleegyezését, az alábbiak szerint:

  • Nőknek: Megfelel az orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló rendszernek a kezelési időszak alatt és azt követően 3 hónapig, vagy dokumentáltan műtétileg steril vagy posztmenopauzás
  • Férfiak esetében: Megfelel az orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló rendszernek a kezelési időszak alatt és azt követően 3 hónapig, vagy műtétileg sterilnek bizonyult; azoknak a férfiaknak, akiknek szexuális partnere fogamzóképes korú, bele kell egyeznie 2 fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálat alatt és a kezelési időszak után 3 hónapig
• Hajlandóság kötelező daganatszövet és/vagy vérminta biztosítására a korrelatív kutatáshoz

Kizárási kritériumok:

• ELŐREGISZTRÁCIÓS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK
• Olyan betegek, akik korábban abbahagyták a trastuzumab-kezelést elfogadhatatlan szívtoxicitás miatt
• Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében LVEF 50% alá csökken a korábbi trastuzumab vagy más HER2-re irányított kezelés alatt vagy után =< 6 hónappal az előzetes regisztráció előtt
• A New York Heart Association (NYHA) bármely osztályába tartozó pangásos szívelégtelenségben (CHF) vagy megőrzött ejekciós frakcióval (HFPEF) járó szívelégtelenségben szenvedő betegek
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében ismert koszorúér-betegség vagy szívinfarktus szerepel az előzetes regisztrációt megelőző 12 hónapon belül
• Az optimális gyógyszeres kezelés ellenére tartósan nem kontrollált magas vérnyomásban szenvedő betegek (szisztolés vérnyomás [BP] > 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm)
• Ismert instabil angina pectorisban szenvedő betegek
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében súlyos, kezelést igénylő szívritmuszavar szerepel (kivétel: kontrollált pitvarfibrilláció, paroxizmális supraventrikuláris tachycardia)
• Megnyúlt korrigált QT-intervallumú (QTc) betegek (>= 450 ms)

• Leptomeningeális betegség vagy ellenőrizetlen agyi metasztázis

  • MEGJEGYZÉS: A műtéttel és/vagy sugárterápiával kezelt metasztázisok alkalmasak arra, hogy a páciens neurológiailag stabil legyen, és az előzetes regisztráció előtt 4 hétnél nagyobb legyen a szteroidok szedése.

• A korábbi terápia akut, reverzibilis hatásaiból való felépülés sikertelensége, függetlenül az utolsó kezelés óta eltelt időtől

  • KIVÉTEL: 1. fokozatú perifériás (szenzoros) neuropathia, amely az előző kezelés befejezése óta legalább 3 hónapig stabil
• Gerincvelőt vagy szívet érintő daganatok

• Visceralis válság vagy lymphangiticus terjedés

  • MEGJEGYZÉS: A zsigeri krízis nem pusztán a zsigeri áttétek jelenléte, hanem súlyos szervi diszfunkciót jelent, a tünetek és jelek, a laboratóriumi vizsgálatok és a betegség gyors progressziója alapján.

• Nem kontrollált interkurrens, nem szívbetegség, beleértve, de nem kizárólagosan,

  • Folyamatos vagy aktív fertőzés
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek
  • Légszomj nyugalomban előrehaladott rosszindulatú daganatok vagy egyéb, folyamatos oxigénterápiát igénylő betegség szövődményei miatt
  • Vagy bármilyen más olyan körülmény, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést

• Immunkompromittált betegek és olyan betegek, akikről ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitívak, és jelenleg antiretrovirális kezelésben részesülnek

  • MEGJEGYZÉS: Azok a betegek, akikről ismert, hogy HIV-pozitívak, de nem rendelkeznek immunhiányos állapot klinikai bizonyítékával, jogosultak a vizsgálatra.
• Bármilyen más vizsgálati szer beadása, amely az elsődleges neoplazma kezelésére alkalmas
• Szívinfarktus anamnézisében = < 6 hónap, vagy pangásos szívelégtelenség, amely folyamatos fenntartó kezelést igényel életveszélyes kamrai aritmiák esetén
• Túlérzékenység, gyógyszer vagy sugárzás okozta vagy egyéb immunmediált tüdőgyulladás a kórtörténetében
• A beteg nem tudja lenyelni a szájon át szedett gyógyszereket, vagy károsodott a gyomor-bélrendszeri (GI) funkciója vagy GI-betegsége van, ami jelentősen megváltoztathatja a gyógyszer felszívódását (pl. aktív gyulladásos bélbetegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés vagy felszívódási zavar szindróma); Megjegyzés: Protonpumpa-gátlókkal és/vagy H2-receptor antagonistákkal történő egyidejű terápia megengedett
• A beteg anamnézisében klinikailag jelentős szemszárazság (xeroftalmia) vagy más szaruhártya-rendellenesség szerepel, vagy ha egy kontaktlencse-viselő nem vállalja, hogy tartózkodik a kontaktlencse használatától a kiindulási állapottól az utolsó TVB-2640 adagig
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében trasztuzumab intolerancia (azaz 3. vagy 4. fokozatú infúziós reakció) szerepel, kizárták. Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében enyhe trastuzumab infúziós reakció szerepel, és akiket korábban sikeresen ismételten kezeltek infúziós reakció után profilaktikus gyógyszerrel vagy anélkül, engedélyezettek.

• Egyéb invazív rosszindulatú daganatok =<3 évvel az előzetes regisztráció előtt

  • KIVÉTELEK: Nem melanómás bőrrák, papilláris pajzsmirigyrák vagy megfelelően kezelt méhnyak in situ karcinóma
  • MEGJEGYZÉS: Ha a kórelőzményben rosszindulatú daganat szerepel, a betegek nem részesülhetnek más kezelésben a rák miatt, és a betegségnek inaktívnak/stabilnak kell lennie.
• REGISZTRÁCIÓS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

• Az alábbiak bármelyike:

  • Terhes nők
  • Ápoló nők
  • Fogamzóképes korú férfiak vagy nők, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni

• Az alábbi terápiák bármelyike ​​a regisztráció előtt:

  • Kemoterápia = < 3 hét
  • Immunterápia = < 3 hét
  • Biológiai terápia = < 3 hét
  • Monoklonális antitestek = < 3 hét
  • Sugárterápia =< 2 hét
  • CDK 4/6 inhibitorok =< 4 hét
  • mTOR inhibitorok =< 4 hét