FASN-hämmare TVB-2640 och Trastuzumab i kombination med paklitaxel eller endokrin terapi för behandling av HER2-positiv metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• INKLUSIONSKRITERIER FÖR FÖRREGISTRERING
• Ålder >=18 år

• Mätbar sjukdom enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier som är:

  • En icke-nodal lesion anses vara mätbar om dess längsta diameter exakt kan mätas till >= 1,0 cm med datortomografi (CT), CT-komponent av en positronemissionstomografi (PET)/CT eller magnetisk resonanstomografi (MRI) och /eller
  • En elakartad lymfkörtel anses vara mätbar om dess korta axel är > 1,5 cm vid bedömning med CT-skanning (CT-skivan rekommenderas att inte vara större än 5 mm)
  • Observera: tumörskador i ett tidigare bestrålat område anses inte vara mätbar sjukdom; sjukdom som är mätbar endast genom fysisk undersökning är inte berättigad
• Fick =< fyra (4) tidigare kemoterapikurer i metastaserande miljö

• Kohort A måste något av följande vara sant:

  • Avlägsen sjukdomsprogression under administrering av kombinationsterapi med taxanbaserad kemoterapi och anti-HER2-terapi (trastuzumab eller pertuzumab) för metastaserande sjukdom

    • Obs! Patienter som påbörjade behandling med denna kombination och avbröt taxanbaserad kemoterapi på grund av intolerans innan sjukdomsprogression på avstånd är berättigade

  • Avlägsen sjukdomsprogression under administrering eller inom 180 dagar efter avslutad kombinationsbehandling med taxanbaserad kemoterapi och anti-HER2-terapi (trastuzumab eller pertuzumab) vid adjuvant sjukdom

    • Obs! Patienter som påbörjade behandling med denna kombination och avbröt taxanbaserad kemoterapi på grund av intolerans innan sjukdomsprogression på avstånd är berättigade
  • För patienter som fick taxanbaserad kemoterapi och anti-HER2-terapi (trastuzumab eller pertuzumab) i neo-adjuvant miljö och genomgick kirurgisk resektion av primär bröstsjukdom: sjukdomsprogression på avlägset nivå under eller inom 180 dagar efter avslutad anti-HER2-behandling (trastuzumab eller pertuzumab) ) i adjuvansmiljön

• Kohort B (ett av följande måste vara sant):

  • Avlägsen sjukdomsprogression under administrering av kombinationsterapi med endokrin terapi och anti-HER2-terapi (trastuzumab eller pertuzumab) för metastaserande sjukdom; tillåtna endokrina terapier inkluderar en aromatashämmare eller fulvestrant

    • OBS: Tamoxifen är inte tillåtet

  • Avlägsen sjukdomsprogression under administrering av kombinationsterapi med endokrin terapi och anti-HER2 terapi (trastuzumab eller pertuzumab) i adjuvant miljö; tillåtna endokrina terapier inkluderar en aromatashämmare eller fulvestrant

    • OBS: Tamoxifen är inte tillåtet

• Villighet att tillhandahålla obligatoriska tumörvävnadsprover för korrelativ forskning

  • OBS: Om otillräcklig eller ingen vävnad erhålls genom förregistreringsbiopsien, måste ett arkivvävnadsprov (helst från ett metastaserande ställe) från proceduren utförd =< 2 år före förregistreringen finnas tillgängligt för att lämna in för granskning av centrallaboratoriet före registrering

    • Undantag: Om det inte finns någon medicinskt säker plats för biopsi, ska studieordförande (Dr. Haddad) kan avstå från detta krav
• INKLUSIONSKRITERIER FÖR REGISTRERING
• Registrering måste vara genomförd =< 28 dagar efter förhandsregistrering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1
• Histologisk bekräftelse av HER2-positiv avancerad bröstcancer; HER2+ definieras av 2013 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) riktlinjer
• Endast för kohort B: Histologisk bekräftelse av ERalfa-positiv sjukdom (>= 1 % uttryck)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (erhållen =< 14 dagar före registrering)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 (erhållet =< 14 dagar före registrering)
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (erhållet =< 14 dagar före registrering)
• Direkt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (erhållen =< 14 dagar före registrering)
• Aspartattransaminas (ASAT) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med leverpåverkan) (erhållet =< 14 dagar före registrering)
• Beräknat kreatininclearance >= 45 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (erhållen =< 14 dagar före registrering)
• Hjärtutdrivningsfraktion (vänster ventrikulär ejektionsfraktion [LVEF]) >= 50 % med ekokardiogram =< 28 dagar före registrering
• Ge skriftligt informerat samtycke
• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)

• Negativt uringraviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för fertila kvinnor

  • OBS: Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas

• Patienten och hans/hennes partner samtycker till att använda adekvat preventivmedel efter att ha lämnat skriftligt informerat samtycke under 3 månader efter den sista dosen av TVB-2640, enligt följande:

  • För kvinnor: Överensstämmer med en medicinskt godkänd preventivmedelsregim under och i 3 månader efter behandlingsperioden eller dokumenterad vara kirurgiskt steril eller postmenopausal
  • För män: Överensstämmer med en medicinskt godkänd preventivmedelsregim under och i 3 månader efter behandlingsperioden eller dokumenterad vara kirurgiskt steril; män vars sexpartner är i fertil ålder måste gå med på att använda 2 preventivmetoder innan studiestart, under studien och i 3 månader efter behandlingsperioden
• Villighet att tillhandahålla obligatoriska tumörvävnads- och/eller blodprover för korrelativ forskning

Exklusions kriterier:

• EXKLUSIONSKRITERIER FÖR FÖRREGISTRERING
• Patienter som tidigare avbrutit trastuzumab på grund av oacceptabel hjärttoxicitet
• Patienter med en historia av LVEF minskar till under 50 % under eller efter tidigare trastuzumab eller annan HER2-inriktad behandling =< 6 månader före förhandsregistrering
• Patienter med någon klass av New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjärtsvikt (CHF) eller hjärtsvikt med konserverad ejektionsfraktion (HFPEF)
• Patienter med en historia av känd kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt inom 12 månader före förhandsregistrering
• Patienter med ihållande okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [BP] > 160 mm Hg eller diastoliskt blodtryck > 100 mm Hg) trots optimal medicinsk behandling
• Patienter med känd instabil angina pectoris
• Patienter med en känd historia av allvarliga hjärtarytmier som kräver behandling (undantag: kontrollerat förmaksflimmer, paroxysmal supraventrikulär takykardi)
• Patienter med ett förlängt korrigerat QT-intervall (QTc)-intervall (>= 450 ms)

• Leptomeningeal sjukdom eller okontrollerad hjärnmetastasering

  • OBS: Metastaser som behandlas med kirurgi och/eller strålbehandling så att patienten är neurologiskt stabil och utan steroider >= 4 veckor före förregistrering är berättigade

• Misslyckande med att återhämta sig från akuta, reversibla effekter av tidigare behandling oavsett intervall sedan senaste behandling

  • UNDANTAG: Grad 1 perifer (sensorisk) neuropati som har varit stabil i minst 3 månader efter avslutad tidigare behandling
• Tumörer som involverar ryggmärg eller hjärta

• Visceral kris eller lymfangitisk spridning

  • OBS: Visceral kris är inte enbart närvaron av viscerala metastaser, utan innebär allvarlig organdysfunktion som bedöms av symtom och tecken, laboratoriestudier och snabb utveckling av sjukdomen

• Okontrollerad interkurrent icke-hjärtsjukdom inklusive, men inte begränsat till,

  • Pågående eller aktiv infektion
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer
  • Dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerad malignitet eller annan sjukdom som kräver kontinuerlig syrgasbehandling
  • Eller andra villkor som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Immunförsvagade patienter och patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV) och som för närvarande får antiretroviral behandling

  • OBS: Patienter som är kända för att vara HIV-positiva, men utan kliniska bevis på ett immunförsvagat tillstånd, är berättigade till denna prövning
• Får något annat undersökningsmedel som kan anses vara en behandling för den primära neoplasmen
• Anamnes på hjärtinfarkt =< 6 månader, eller kronisk hjärtsvikt som kräver användning av pågående underhållsbehandling för livshotande ventrikulära arytmier
• Tidigare historia av överkänslighet, läkemedels- eller strålningsinducerad eller annan immunförmedlad pneumonit
• Patienten kan inte svälja orala mediciner eller har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra läkemedelsabsorptionen (t. aktiv inflammatorisk tarmsjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré eller malabsorptionssyndrom); Obs: samtidig behandling med protonpumpshämmare och/eller H2-receptorantagonister är tillåten
• Patienten har en historia av kliniskt signifikant torra ögon (xeroftalmi) eller annan hornhinneavvikelse, eller om en kontaktlinsbärare inte går med på att avstå från användning av kontaktlinser från baslinjen till och med den sista TVB-2640-dosen
• Patienter med en historia av intolerans mot trastuzumab (dvs. en infusionsreaktion av grad 3 eller 4) exkluderas; Obs: Patienter med en anamnes på mild infusionsreaktion på trastuzumab som tidigare framgångsrikt har utmanats på nytt efter en infusionsreaktion med eller utan profylaktisk medicinering tillåts

• Annan invasiv malignitet =< 3 år före förhandsregistrering

  • UNDANTAG: Icke-melanom hudcancer, papillär sköldkörtelcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen som har behandlats adekvat
  • OBS: Om det finns en historia av tidigare malignitet, får patienterna inte få annan behandling för sin cancer och sjukdomen måste vara inaktiv/stabil
• EXKLUSIONSKRITERIER FÖR REGISTRERING

• Något av följande:

  • Gravid kvinna
  • Ammande kvinnor
  • Män eller kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel

• Någon av följande behandlingar före registrering:

  • Kemoterapi =< 3 veckor
  • Immunterapi =< 3 veckor
  • Biologisk terapi =< 3 veckor
  • Monoklonala antikroppar =< 3 veckor
  • Strålbehandling =< 2 veckor
  • CDK 4/6-hämmare =< 4 veckor
  • mTOR-hämmare =< 4 veckor