Ингибитор FASN TVB-2640 и трастузумаб в комбинации с паклитакселом или эндокринной терапией для лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы

Критерии включения:

• ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ
• Возраст >=18 лет

• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), а именно:

  • Неузловое поражение считается измеримым, если его самый длинный диаметр может быть точно измерен как >= 1,0 см с помощью компьютерной томографии (КТ), КТ-компонента позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и /или
  • Злокачественный лимфатический узел считается поддающимся измерению, если его короткая ось составляет > 1,5 см при оценке с помощью КТ (рекомендуемая толщина среза КТ не должна превышать 5 мм).
  • Примечание: опухолевые поражения в ранее облученной области не считаются измеримым заболеванием; заболевание, которое можно измерить только при физическом осмотре, не подходит
• Получил =< четыре (4) предшествующих режима химиотерапии в условиях метастазирования

• Когорта А должно быть верно одно из следующих условий:

  • Отдаленное прогрессирование заболевания при назначении комбинированной терапии с химиотерапией на основе таксанов и анти-HER2 терапией (трастузумаб или пертузумаб) при метастатическом заболевании

    • Примечание: пациенты, которые начали лечение этой комбинацией и прекратили химиотерапию на основе таксанов из-за непереносимости до отдаленного прогрессирования заболевания, имеют право на участие.

  • Отдаленное прогрессирование заболевания во время введения или в течение 180 дней после прекращения комбинированной терапии с химиотерапией на основе таксана и анти-HER2 терапией (трастузумаб или пертузумаб) при адъювантном заболевании

    • Примечание: пациенты, которые начали лечение этой комбинацией и прекратили химиотерапию на основе таксанов из-за непереносимости до отдаленного прогрессирования заболевания, имеют право на участие.
  • Для пациенток, получавших химиотерапию на основе таксанов и анти-HER2-терапию (трастузумаб или пертузумаб) в неоадъювантном режиме и перенесшую хирургическую резекцию первичного заболевания молочной железы: отдаленное прогрессирование заболевания во время или в течение 180 дней после прекращения анти-HER2-терапии (трастузумаб или пертузумаб). ) в адъювантном режиме

• Когорта B (должно быть верно одно из следующих условий):

  • Отдаленное прогрессирование заболевания при назначении комбинированной терапии с эндокринной терапией и анти-HER2 терапией (трастузумаб или пертузумаб) при метастатическом заболевании; допустимая эндокринная терапия включает ингибитор ароматазы или фулвестрант

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Тамоксифен не допускается.

  • Отдаленное прогрессирование заболевания при назначении комбинированной терапии с эндокринной терапией и анти-HER2 терапией (трастузумаб или пертузумаб) в адъювантном режиме; допустимая эндокринная терапия включает ингибитор ароматазы или фулвестрант

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Тамоксифен не допускается.

• Готовность предоставить обязательные образцы опухолевой ткани для коррелятивного исследования

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если при биопсии перед регистрацией получено недостаточно ткани или она не получена вовсе, архивный образец ткани (предпочтительно из метастатического очага) из процедуры, выполненной =< 2 лет до предварительной регистрации, должен быть доступен для отправки на рассмотрение в Центральную лабораторию до Регистрация

    • Исключение: если нет безопасного с медицинской точки зрения места для биопсии, исследовательское кресло (Dr. Хаддад) может отказаться от этого требования
• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ
• Регистрация должна быть завершена = < 28 дней предварительной регистрации
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Гистологическое подтверждение HER2-положительного распространенного рака молочной железы; HER2+ определяется рекомендациями Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологоанатомов (ASCO/CAP) 2013 г.
• Только для когорты B: гистологическое подтверждение ER-альфа-положительного заболевания (экспрессия >= 1%).
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (получено =< 14 дней до регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 (получено =< 14 дней до регистрации)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (получено =< 14 дней до регистрации)
• Прямой билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 14 дней до регистрации)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) = < 3 х ВГН (= < 5 х ВГН для пациентов с поражением печени) (получено = < 14 дней до регистрации)
• Расчетный клиренс креатинина >= 45 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (получено =< 14 дней до регистрации)
• Фракция сердечного выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ]) >= 50% по данным эхокардиограммы =< 28 дней до регистрации
• Дать письменное информированное согласие
• Готовы вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)

• Отрицательный тест мочи на беременность, сделанный = < 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Пациент и его/ее партнер соглашаются использовать адекватную контрацепцию после предоставления письменного информированного согласия в течение 3 месяцев после последней дозы TVB-2640 следующим образом:

  • Для женщин: соблюдают одобренный врачом режим контрацепции во время и в течение 3 месяцев после периода лечения или документально подтверждено, что они хирургически стерильны или находятся в постменопаузе.
  • Для мужчин: соблюдают одобренный врачом режим контрацепции во время и в течение 3 месяцев после периода лечения или хирургически стерильны; мужчины, половые партнеры которых имеют детородный потенциал, должны согласиться на использование 2 методов контрацепции до включения в исследование, во время исследования и в течение 3 месяцев после периода лечения.
• Готовность предоставить в обязательном порядке образцы опухолевой ткани и/или крови для коррелятивного исследования

Критерий исключения:

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ПРЕДРЕГИСТРАЦИИ
• Пациенты, которые ранее прекратили прием трастузумаба из-за неприемлемой сердечной токсичности.
• Пациенты со снижением фракции выброса левого желудочка ниже 50% в анамнезе во время или после предшествующей терапии трастузумабом или другой направленной против HER2 терапии = < 6 месяцев до предварительной регистрации
• Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) или сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (ХФВВ) любого класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Пациенты с известной ишемической болезнью сердца или инфарктом миокарда в анамнезе в течение 12 месяцев до предварительной регистрации
• Пациенты со стойкой неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление [АД] > 160 мм рт. ст. или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.), несмотря на оптимальную медикаментозную терапию.
• Пациенты с известной нестабильной стенокардией
• Пациенты с известной историей серьезных сердечных аритмий, требующих лечения (исключение: контролируемая фибрилляция предсердий, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия)
• Пациенты с удлиненным интервалом скорректированного интервала QT (QTc) (>= 450 мс)

• Лептоменингиальная болезнь или неконтролируемые метастазы в головной мозг

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Метастазы, вылеченные хирургическим путем и/или лучевой терапией, таким образом, что пациент неврологически стабилен и не принимает стероиды >= 4 недель до предварительной регистрации, являются подходящими.

• Неспособность восстановиться после острых обратимых эффектов предшествующей терапии, независимо от интервала времени, прошедшего с момента последнего лечения.

  • ИСКЛЮЧЕНИЕ: периферическая (сенсорная) невропатия 1 степени, которая была стабильной в течение как минимум 3 месяцев после завершения предшествующего лечения.
• Опухоли спинного мозга или сердца

• Висцеральный криз или лимфангитное распространение

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Висцеральный криз — это не просто наличие висцеральных метастазов, но подразумевает тяжелую органную дисфункцию, оцениваемую по симптомам и признакам, лабораторным исследованиям и быстрому прогрессированию заболевания.

• Неконтролируемое интеркуррентное несердечное заболевание, включая, но не ограничиваясь этим,

  • Текущая или активная инфекция
  • Психическое заболевание/социальные ситуации
  • Одышка в покое из-за осложнений распространенного злокачественного новообразования или другого заболевания, требующего постоянной оксигенотерапии.
  • Или любые другие условия, ограничивающие соблюдение требований исследования.

• Пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты, у которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и в настоящее время получают антиретровирусную терапию.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны, но без клинических признаков иммунодефицита, имеют право на участие в этом испытании.
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.
• Инфаркт миокарда в анамнезе < 6 месяцев или застойная сердечная недостаточность, требующая постоянной поддерживающей терапии при угрожающих жизни желудочковых аритмиях
• Гиперчувствительный, лекарственный или радиационный пневмонит или другой иммуноопосредованный пневмонит в анамнезе.
• Пациент не может глотать лекарственные препараты для приема внутрь или имеет нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание лекарств (например, активное воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции); примечание: допустима одновременная терапия ингибиторами протонной помпы и/или антагонистами Н2-рецепторов
• Пациент имеет в анамнезе клинически значимую сухость глаз (ксерофтальмию) или другую аномалию роговицы, или если носитель контактных линз не согласен воздерживаться от использования контактных линз с исходного уровня до последней дозы TVB-2640.
• Пациенты с непереносимостью трастузумаба в анамнезе (т.е. инфузионная реакция 3 или 4 степени) исключаются; Примечание: допускаются пациенты с легкой инфузионной реакцией на трастузумаб в анамнезе, которым ранее была успешно проведена повторная провокация после инфузионной реакции с профилактическим лечением или без него.

• Другое инвазивное злокачественное новообразование = < 3 лет до предварительной регистрации

  • ИСКЛЮЧЕНИЯ: немеланомный рак кожи, папиллярный рак щитовидной железы или карцинома in situ шейки матки, пролеченные надлежащим образом.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если в анамнезе имеется предыдущее злокачественное новообразование, пациенты не должны получать другое лечение своего рака, и заболевание должно быть неактивным/стабильным.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию

• Любая из следующих терапий до регистрации:

  • Химиотерапия =< 3 недель
  • Иммунотерапия =< 3 недель
  • Биологическая терапия =< 3 недель
  • Моноклональные антитела =< 3 недель
  • Лучевая терапия =< 2 недель
  • Ингибиторы CDK 4/6 = < 4 недель
  • Ингибиторы mTOR = < 4 недель