FASN-Inhibitor TVB-2640 und Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel oder einer endokrinen Therapie zur Behandlung von HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE VORREGISTRIERUNG
• Alter >=18 Jahre

• Messbare Erkrankung im Sinne der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien, d. h.:

  • Eine nicht nodale Läsion gilt als messbar, wenn ihr längster Durchmesser mit Computertomographie (CT), CT-Komponente einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau als >= 1,0 cm gemessen werden kann /oder
  • Ein bösartiger Lymphknoten gilt als messbar, wenn seine kurze Achse > 1,5 cm beträgt, wenn er durch CT-Scan beurteilt wird (CT-Scan-Schichtdicke sollte nicht größer als 5 mm sein).
  • Hinweis: Tumorläsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten nicht als messbare Erkrankung; Krankheiten, die nur durch körperliche Untersuchung messbar sind, sind nicht förderfähig
• Erhalten =< vier (4) vorherige Chemotherapieschemata in der metastasierten Umgebung

• Kohorte A eine der folgenden Aussagen muss zutreffen:

  • Fortschreitende Krankheitsprogression während der Verabreichung einer Kombinationstherapie mit Taxan-basierter Chemotherapie und Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab oder Pertuzumab) bei metastasierter Erkrankung

    • Hinweis: Patientinnen, die die Behandlung mit dieser Kombination begonnen und die Chemotherapie auf Taxanbasis wegen Unverträglichkeit vor einer entfernten Krankheitsprogression abgebrochen haben, sind geeignet

  • Fortschreitende Krankheitsprogression während der Verabreichung oder innerhalb von 180 Tagen nach Absetzen der Kombinationstherapie mit Taxan-basierter Chemotherapie und Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab oder Pertuzumab) bei der adjuvanten Erkrankung

    • Hinweis: Patientinnen, die die Behandlung mit dieser Kombination begonnen und die Chemotherapie auf Taxanbasis wegen Unverträglichkeit vor einer entfernten Krankheitsprogression abgebrochen haben, sind geeignet
  • Bei Patientinnen, die eine Taxan-basierte Chemotherapie und eine Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab oder Pertuzumab) im neoadjuvanten Setting erhalten haben und sich einer chirurgischen Resektion der primären Brusterkrankung unterzogen haben: Fortschreiten der Erkrankung während oder innerhalb von 180 Tagen nach Absetzen der Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab oder Pertuzumab ) in der adjuvanten Einstellung

• Kohorte B (eine der folgenden Aussagen muss zutreffen):

  • Fortschreitende Krankheitsprogression während der Verabreichung einer Kombinationstherapie mit endokriner Therapie und Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab oder Pertuzumab) bei metastasierter Erkrankung; Zulässige endokrine Therapien sind ein Aromatasehemmer oder Fulvestrant

    • HINWEIS: Tamoxifen ist nicht zulässig

  • Ferne Krankheitsprogression während der Verabreichung einer Kombinationstherapie mit endokriner Therapie und Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab oder Pertuzumab) im adjuvanten Setting; Zulässige endokrine Therapien sind ein Aromatasehemmer oder Fulvestrant

    • HINWEIS: Tamoxifen ist nicht zulässig

• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Tumorgewebeproben für die korrelative Forschung

  • HINWEIS: Wenn bei der Vorregistrierungsbiopsie nicht genügend oder kein Gewebe gewonnen wird, muss eine archivierte Gewebeprobe (vorzugsweise von einer metastatischen Stelle) aus einem Verfahren, das < 2 Jahre vor der Vorregistrierung durchgeführt wurde, zur Verfügung stehen, um sie vor dem Zentrallabor zur Überprüfung einzureichen Anmeldung

    • Ausnahme: Wenn es keine medizinisch unbedenkliche Biopsiestelle gibt, wird der Studienleiter (Dr. Haddad) kann auf diese Anforderung verzichten
• EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE REGISTRIERUNG
• Die Registrierung muss abgeschlossen sein = < 28 Tage Vorregistrierung
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Histologische Bestätigung von HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs; HER2+ ist in den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) von 2013 definiert
• Nur für Kohorte B: Histologische Bestätigung einer ERalpha-positiven Erkrankung (>= 1 % Expression)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dL (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Direktes Bilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 14 Tage vor Registrierung)
• Aspartat-Transaminase (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung) (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Berechnete Kreatinin-Clearance >= 45 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Herzauswurffraktion (linksventrikuläre Auswurffraktion [LVEF]) >= 50 % per Echokardiogramm =< 28 Tage vor Registrierung
• Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)

• Negativer Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter

  • HINWEIS: Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

• Der Patient und sein/ihr Partner stimmen zu, nach schriftlicher Einverständniserklärung bis 3 Monate nach der letzten Dosis von TVB-2640 eine angemessene Empfängnisverhütung wie folgt anzuwenden:

  • Für Frauen: Konform mit einem medizinisch zugelassenen Verhütungsschema während und für 3 Monate nach der Behandlung oder nachweislich chirurgisch steril oder postmenopausal
  • Für Männer: Konform mit einem medizinisch zugelassenen Verhütungsschema während und für 3 Monate nach der Behandlung oder nachweislich chirurgisch steril; Männer, deren Sexualpartner im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, vor Studieneintritt, während der Studie und für 3 Monate nach dem Behandlungszeitraum 2 Verhütungsmethoden anzuwenden
• Bereitschaft zur obligatorischen Bereitstellung von Tumorgewebe und/oder Blutproben für korrelative Forschung

Ausschlusskriterien:

• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE VORREGISTRIERUNG
• Patienten, die zuvor Trastuzumab wegen nicht akzeptabler Herztoxizität abgesetzt haben
• Patienten mit einer LVEF-Vorgeschichte sinken während oder nach einer vorangegangenen Trastuzumab- oder anderen HER2-gerichteten Therapie auf unter 50 % = < 6 Monate vor der Vorregistrierung
• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) oder Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFPEF) jeder Klasse der New York Heart Association (NYHA)
• Patienten mit einer bekannten koronaren Herzkrankheit oder einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten vor der Vorregistrierung
• Patienten mit anhaltend unkontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck [BD] > 160 mm Hg oder diastolischer BD > 100 mm Hg) trotz optimaler medikamentöser Therapie
• Patienten mit bekannter instabiler Angina pectoris
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte schwerer behandlungsbedürftiger Herzrhythmusstörungen (Ausnahme: kontrolliertes Vorhofflimmern, paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie)
• Patienten mit einem verlängerten korrigierten QT-Intervall (QTc)-Intervall (>= 450 ms)

• Leptomeningeale Erkrankung oder unkontrollierte Hirnmetastasen

  • HINWEIS: Metastasen, die durch Operation und/oder Strahlentherapie behandelt wurden, sodass der Patient neurologisch stabil und abgesetzt von Steroiden >= 4 Wochen vor der Vorregistrierung ist, sind förderfähig

• Unfähigkeit, sich von akuten, reversiblen Wirkungen einer vorherigen Therapie zu erholen, unabhängig vom Intervall seit der letzten Behandlung

  • AUSNAHME: Periphere (sensorische) Neuropathie Grad 1, die seit mindestens 3 Monaten seit Abschluss der vorherigen Behandlung stabil ist
• Tumore, an denen Rückenmark oder Herz beteiligt sind

• Viszerale Krise oder lymphangitische Ausbreitung

  • HINWEIS: Eine viszerale Krise ist nicht das bloße Vorhandensein von viszeralen Metastasen, sondern impliziert eine schwere Organfunktionsstörung, die anhand von Symptomen und Anzeichen, Laborstudien und einem schnellen Fortschreiten der Krankheit beurteilt wird

• Unkontrollierte interkurrente nicht-kardiale Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf,

  • Laufende oder aktive Infektion
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen
  • Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder einer anderen Erkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert
  • Oder andere Bedingungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Immungeschwächte Patienten und Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten

  • HINWEIS: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind, aber keinen klinischen Nachweis für einen immungeschwächten Zustand haben, sind für diese Studie geeignet
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde
• Myokardinfarkt in der Anamnese = < 6 Monate oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine kontinuierliche Erhaltungstherapie für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien erfordert
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit, medikamenten- oder strahleninduzierter oder anderer immunvermittelter Pneumonitis
• Der Patient ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken oder hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption erheblich verändern kann (z. aktive entzündliche Darmerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom); Hinweis: Begleittherapie mit Protonenpumpenhemmern und/oder H2-Rezeptorantagonisten ist zulässig
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikantem trockenem Auge (Xerophthalmie) oder einer anderen Hornhautanomalie, oder wenn ein Kontaktlinsenträger nicht damit einverstanden ist, von der Grundlinie bis zur letzten TVB-2640-Dosis auf die Verwendung von Kontaktlinsen zu verzichten
• Patienten mit einer Trastuzumab-Unverträglichkeit in der Anamnese (d. h. Infusionsreaktion Grad 3 oder 4) sind ausgeschlossen; Hinweis: Patienten mit einer Vorgeschichte von leichten Infusionsreaktionen auf Trastuzumab, die zuvor nach einer Infusionsreaktion mit oder ohne prophylaktische Medikation erfolgreich erneut herausgefordert wurden, sind erlaubt

• Andere invasive Malignität = < 3 Jahre vor der Vorregistrierung

  • AUSNAHMEN: Heller Hautkrebs, papillärer Schilddrüsenkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses, der angemessen behandelt wurde
  • HINWEIS: Wenn in der Vorgeschichte eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist, dürfen die Patienten keine andere Behandlung für ihren Krebs erhalten und die Krankheit muss inaktiv/stabil sein
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE REGISTRIERUNG

• Eines der folgenden:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden

• Eine der folgenden Therapien vor der Registrierung:

  • Chemotherapie = < 3 Wochen
  • Immuntherapie = < 3 Wochen
  • Biologische Therapie = < 3 Wochen
  • Monoklonale Antikörper = < 3 Wochen
  • Strahlentherapie = < 2 Wochen
  • CDK 4/6-Inhibitoren = < 4 Wochen
  • mTOR-Hemmer = < 4 Wochen