Inibidor FASN TVB-2640 e Trastuzumabe em Combinação com Paclitaxel ou Terapia Endócrina para o Tratamento de Câncer de Mama Metastático HER2 Positivo

Critério de inclusão:

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PRÉ-INSCRIÇÃO
• Idade >=18 anos

• Doença mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), que é:

  • Uma lesão não nodal é considerada mensurável se seu diâmetro mais longo puder ser medido com precisão como >= 1,0 cm com tomografia computadorizada (TC), componente de TC de uma tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC ou ressonância magnética (MRI) e /ou
  • Um linfonodo maligno é considerado mensurável se seu eixo curto for > 1,5 cm quando avaliado por tomografia computadorizada (espessura do corte de tomografia computadorizada recomendada não superior a 5 mm)
  • Nota: lesões tumorais em área previamente irradiada não são consideradas doenças mensuráveis; doença mensurável apenas por exame físico não é elegível
• Recebeu =< quatro (4) regimes de quimioterapia anteriores no cenário metastático

• Coorte A uma das seguintes opções deve ser verdadeira:

  • Progressão distante da doença durante a administração de terapia combinada com quimioterapia baseada em taxano e terapia anti-HER2 (trastuzumabe ou pertuzumabe) para doença metastática

    • Nota: os pacientes que iniciaram o tratamento com esta combinação e descontinuaram a quimioterapia à base de taxano devido à intolerabilidade antes da progressão distante da doença são elegíveis

  • Progressão distante da doença durante a administração ou dentro de 180 dias após a descontinuação da terapia combinada com quimioterapia baseada em taxano e terapia anti-HER2 (trastuzumabe ou pertuzumabe) na doença adjuvante

    • Nota: os pacientes que iniciaram o tratamento com esta combinação e descontinuaram a quimioterapia à base de taxano devido à intolerabilidade antes da progressão distante da doença são elegíveis
  • Para pacientes que receberam quimioterapia à base de taxano e terapia anti-HER2 (trastuzumabe ou pertuzumabe) no cenário neoadjuvante e foram submetidos à ressecção cirúrgica de doença primária da mama: progressão distante da doença durante ou dentro de 180 dias após a descontinuação da terapia anti-HER2 (trastuzumabe ou pertuzumabe ) no cenário adjuvante

• Coorte B (uma das seguintes opções deve ser verdadeira):

  • Progressão distante da doença durante a administração de terapia combinada com terapia endócrina e terapia anti-HER2 (trastuzumabe ou pertuzumabe) para doença metastática; terapias endócrinas permissíveis incluem um inibidor de aromatase ou fulvestrant

    • NOTA: Tamoxifeno não é permitido

  • Progressão distante da doença durante a administração de terapia combinada com terapia endócrina e terapia anti-HER2 (trastuzumabe ou pertuzumabe) no cenário adjuvante; terapias endócrinas permissíveis incluem um inibidor de aromatase ou fulvestrant

    • NOTA: Tamoxifeno não é permitido

• Disposição para fornecer amostras obrigatórias de tecido tumoral para pesquisa correlativa

  • NOTA: Se tecido insuficiente ou nenhum tecido for obtido pela biópsia de pré-registro, uma amostra de tecido de arquivo (de preferência de um local metastático) do procedimento realizado = < 2 anos antes do pré-registro deve estar disponível para envio para revisão do Laboratório Central antes do cadastro

    • Exceção: Se não houver um local medicamente seguro para biópsia, o Presidente do Estudo (Dr. Haddad) pode dispensar este requisito
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DE REGISTRO
• O registo deve ser concluído =< 28 dias de pré-registo
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Confirmação histológica de câncer de mama avançado HER2-positivo; HER2+ é definido pelas diretrizes da American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) de 2013
• Somente para a Coorte B: confirmação histológica de doença ERalfa positiva (>= 1% de expressão)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Bilirrubina direta =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Aspartato transaminase (AST) =< 3 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático) (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Clearance de creatinina calculado >= 45 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Fração de ejeção cardíaca (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE]) >= 50% por ecocardiograma =< 28 dias antes do registro
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)

• Teste de gravidez de urina negativo feito = < 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar

  • NOTA: Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

• O paciente e seu parceiro concordam em usar contracepção adequada após fornecer consentimento informado por escrito até 3 meses após a última dose de TVB-2640, como segue:

  • Para mulheres: em conformidade com um regime contraceptivo aprovado por médicos durante e por 3 meses após o período de tratamento ou documentado como cirurgicamente estéril ou pós-menopausa
  • Para homens: Em conformidade com um regime contraceptivo aprovado pela medicina durante e por 3 meses após o período de tratamento ou documentado como cirurgicamente estéril; homens cujas parceiras sexuais têm potencial para engravidar devem concordar em usar 2 métodos de contracepção antes da entrada no estudo, durante o estudo e por 3 meses após o período de tratamento
• Disposição para fornecer tecido tumoral obrigatório e/ou amostras de sangue para pesquisa correlativa

Critério de exclusão:

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PRÉ-REGISTRO
• Pacientes que descontinuaram anteriormente o trastuzumabe devido a toxicidade cardíaca inaceitável
• Pacientes com histórico de FEVE diminuem para menos de 50% durante ou após trastuzumabe anterior ou outra terapia dirigida por HER2 = < 6 meses antes do pré-registro
• Pacientes com qualquer classe de insuficiência cardíaca congestiva (CHF) da New York Heart Association (NYHA) ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFFE)
• Pacientes com história de doença arterial coronariana conhecida ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores ao pré-registro
• Pacientes com hipertensão persistentemente descontrolada (pressão arterial sistólica [PA] > 160 mm Hg ou PA diastólica > 100 mm Hg) apesar da terapia médica ideal
• Pacientes com angina pectoris instável conhecida
• Pacientes com história conhecida de arritmias cardíacas graves que requerem tratamento (exceção: fibrilação atrial controlada, taquicardia supraventricular paroxística)
• Pacientes com intervalo QT corrigido (QTc) prolongado (>= 450 ms)

• Doença leptomeníngea ou metástase cerebral descontrolada

  • OBSERVAÇÃO: Metástases tratadas por cirurgia e/ou radioterapia de modo que o paciente esteja neurologicamente estável e sem esteróides >= 4 semanas antes do pré-registro são elegíveis

• Falha na recuperação de efeitos reversíveis agudos da terapia anterior, independentemente do intervalo desde o último tratamento

  • EXCEÇÃO: Neuropatia periférica (sensorial) de grau 1 estável por pelo menos 3 meses desde a conclusão do tratamento anterior
• Tumores envolvendo medula espinhal ou coração

• Crise visceral ou disseminação linfangítica

  • NOTA: A crise visceral não é a mera presença de metástases viscerais, mas implica disfunção orgânica grave, avaliada por sintomas e sinais, estudos laboratoriais e rápida progressão da doença

• Doença não cardíaca intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a,

  • Infecção contínua ou ativa
  • Doença psiquiátrica/situações sociais
  • Dispneia em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou outra doença que requeira oxigenoterapia contínua
  • Ou quaisquer outras condições que limitem a conformidade com os requisitos do estudo

• Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral

  • NOTA: Pacientes sabidamente HIV positivos, mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido, são elegíveis para este ensaio
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• História de infarto do miocárdio = < 6 meses, ou insuficiência cardíaca congestiva que requer uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida
• História prévia de hipersensibilidade, induzida por drogas ou radiação, ou outra pneumonite mediada pelo sistema imunológico
• O paciente é incapaz de engolir medicamentos orais ou tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento (por exemplo, doença inflamatória intestinal ativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia ou síndrome de má absorção); nota: a terapia concomitante com inibidores da bomba de prótons e/ou antagonistas dos receptores H2 é permitida
• O paciente tem um histórico de olho seco clinicamente significativo (xeroftalmia) ou outra anormalidade da córnea ou, se for usuário de lentes de contato, não concorda em se abster do uso de lentes de contato desde o início até a última dose de TVB-2640
• Pacientes com histórico de intolerância ao trastuzumabe (isto é, reação à infusão de grau 3 ou 4) são excluídos; Observação: pacientes com histórico de reação leve à infusão ao trastuzumabe que foram previamente desafiados com sucesso após uma reação à infusão com ou sem medicação profilática são permitidos

• Outra malignidade invasiva = < 3 anos antes do pré-registro

  • EXCEÇÕES: Câncer de pele não melanoma, câncer papilífero de tireoide ou carcinoma in situ do colo do útero que foi tratado adequadamente
  • NOTA: Se houver histórico de malignidade anterior, os pacientes não devem estar recebendo outro tratamento para o câncer e a doença deve estar inativa/estável
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE REGISTRO

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados

• Qualquer uma das seguintes terapias antes do registro:

  • Quimioterapia = < 3 semanas
  • Imunoterapia = < 3 semanas
  • Terapia biológica = < 3 semanas
  • Anticorpos monoclonais = < 3 semanas
  • Radioterapia = < 2 semanas
  • Inibidores de CDK 4/6 = < 4 semanas
  • Inibidores de mTOR = < 4 semanas