Inibitore FASN TVB-2640 e trastuzumab in combinazione con paclitaxel o terapia endocrina per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2 positivo

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI INCLUSIONE PRE-ISCRIZIONE
• Età >=18 anni

• Malattia misurabile come definita dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) che è:

  • Una lesione non linfonodale è considerata misurabile se il suo diametro più lungo può essere accuratamente misurato come >= 1,0 cm con tomografia computerizzata (TC), componente TC di una tomografia a emissione di positroni (PET)/TC o risonanza magnetica (MRI) e /O
  • Un linfonodo maligno è considerato misurabile se il suo asse corto è > 1,5 cm quando valutato mediante TAC (lo spessore della sezione della TAC non deve essere superiore a 5 mm)
  • Nota: le lesioni tumorali in un'area precedentemente irradiata non sono considerate malattia misurabile; la malattia misurabile solo mediante esame fisico non è ammissibile
• Ricevuto =< quattro (4) precedenti regimi chemioterapici nel setting metastatico

• Coorte A deve essere vera una delle seguenti condizioni:

  • Progressione della malattia a distanza durante la somministrazione della terapia di combinazione con chemioterapia a base di taxani e terapia anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab) per la malattia metastatica

    • Nota: i pazienti che hanno iniziato il trattamento con questa combinazione e hanno interrotto la chemioterapia a base di taxani a causa dell'intollerabilità prima della progressione della malattia a distanza sono ammissibili

  • Progressione della malattia a distanza durante la somministrazione o entro 180 giorni dall'interruzione della terapia di associazione con chemioterapia a base di taxani e terapia anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab) nella malattia adiuvante

    • Nota: i pazienti che hanno iniziato il trattamento con questa combinazione e hanno interrotto la chemioterapia a base di taxani a causa dell'intollerabilità prima della progressione della malattia a distanza sono ammissibili
  • Per le pazienti che hanno ricevuto chemioterapia a base di taxani e terapia anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab) in ambito neo-adiuvante e sono state sottoposte a resezione chirurgica della malattia mammaria primaria: progressione della malattia a distanza durante o entro 180 giorni dall'interruzione della terapia anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab ) nel setting adiuvante

• Coorte B (una delle seguenti condizioni deve essere vera):

  • Progressione della malattia a distanza durante la somministrazione della terapia di combinazione con la terapia endocrina e la terapia anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab) per la malattia metastatica; le terapie endocrine consentite includono un inibitore dell'aromatasi o fulvestrant

    • NOTA: il tamoxifene non è consentito

  • Progressione della malattia a distanza durante la somministrazione della terapia di combinazione con terapia endocrina e terapia anti-HER2 (trastuzumab o pertuzumab) nel setting adiuvante; le terapie endocrine consentite includono un inibitore dell'aromatasi o fulvestrant

    • NOTA: il tamoxifene non è consentito

• Disponibilità a fornire campioni obbligatori di tessuto tumorale per ricerche correlate

  • NOTA: se la biopsia pre-registrazione non consente di ottenere tessuto sufficiente o assente, deve essere disponibile un campione di tessuto archiviato (preferibilmente da un sito metastatico) dalla procedura eseguita =<2 anni prima della pre-registrazione da sottoporre alla revisione del laboratorio centrale prima della registrazione

    • Eccezione: se non esiste un sito sicuro dal punto di vista medico per la biopsia, il presidente dello studio (Dr. Haddad) può derogare a tale requisito
• CRITERI DI INCLUSIONE DELL'ISCRIZIONE
• La registrazione deve essere completata =< 28 giorni di pre-registrazione
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Conferma istologica di carcinoma mammario avanzato HER2-positivo; HER2+ è definito dalle linee guida dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) del 2013
• Solo per la coorte B: conferma istologica della malattia ERalfa positiva (espressione >= 1%)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina diretta = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato transaminasi (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico) (ottenuto =< 14 giorni prima della registrazione)
• Clearance della creatinina calcolata >= 45 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Frazione di eiezione cardiaca (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF]) >= 50% mediante ecocardiogramma =< 28 giorni prima della registrazione
• Fornire il consenso informato scritto
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)

• Test di gravidanza sulle urine negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile

  • NOTA: Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Il paziente e il suo partner accettano di utilizzare una contraccezione adeguata dopo aver fornito il consenso informato scritto per 3 mesi dopo l'ultima dose di TVB-2640, come segue:

  • Per le donne: conformi a un regime contraccettivo approvato dal medico durante e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento o documentato come sterile chirurgicamente o in postmenopausa
  • Per gli uomini: conformi a un regime contraccettivo approvato dal medico durante e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento o documentato come sterile chirurgicamente; gli uomini i cui partner sessuali sono in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi prima dell'ingresso nello studio, durante lo studio e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento
• Disponibilità a fornire obbligatoriamente tessuto tumorale e/o campioni di sangue per ricerche correlate

Criteri di esclusione:

• CRITERI DI ESCLUSIONE PRE-REGISTRAZIONE
• Pazienti che avevano precedentemente interrotto trastuzumab a causa di tossicità cardiaca inaccettabile
• I pazienti con una storia di LVEF diminuiscono al di sotto del 50% durante o dopo una precedente terapia con trastuzumab o altra terapia diretta contro HER2 = < 6 mesi prima della pre-registrazione
• Pazienti con qualsiasi classe di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) della New York Heart Association (NYHA) o insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFPEF)
• Pazienti con una storia di malattia coronarica nota o infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti la pre-registrazione
• Pazienti con ipertensione persistentemente incontrollata (pressione arteriosa sistolica [PA] > 160 mm Hg o PA diastolica > 100 mm Hg) nonostante una terapia medica ottimale
• Pazienti con angina pectoris instabile nota
• Pazienti con anamnesi nota di gravi aritmie cardiache che richiedono trattamento (eccezione: fibrillazione atriale controllata, tachicardia parossistica sopraventricolare)
• Pazienti con un intervallo QT corretto prolungato (QTc) (>= 450 ms)

• Malattia leptomeningea o metastasi cerebrali incontrollate

  • NOTA: sono ammissibili le metastasi trattate mediante intervento chirurgico e/o radioterapia in modo tale che il paziente sia neurologicamente stabile e privo di steroidi >= 4 settimane prima della preregistrazione

• Mancato recupero da effetti acuti e reversibili della precedente terapia indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento

  • ECCEZIONE: neuropatia periferica (sensoriale) di grado 1 che è rimasta stabile per almeno 3 mesi dal completamento del trattamento precedente
• Tumori che coinvolgono il midollo spinale o il cuore

• Crisi viscerale o diffusione linfangitica

  • NOTA: la crisi viscerale non è la mera presenza di metastasi viscerali, ma implica una grave disfunzione d'organo valutata da sintomi e segni, studi di laboratorio e rapida progressione della malattia

• Malattie non cardiache intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a,

  • Infezione in corso o attiva
  • Malattie psichiatriche/situazioni sociali
  • Dispnea a riposo dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati o altre malattie che richiedono ossigenoterapia continua
  • O qualsiasi altra condizione che limiterebbe la conformità ai requisiti di studio

• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale

  • NOTA: I pazienti noti per essere HIV positivi, ma senza evidenza clinica di uno stato immunocompromesso, sono idonei per questo studio
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Storia di infarto del miocardio = < 6 mesi o insufficienza cardiaca congestizia che richiede l'uso di una terapia di mantenimento continua per aritmie ventricolari pericolose per la vita
• Storia precedente di ipersensibilità, polmonite indotta da farmaci o radiazioni o altra polmonite immuno-mediata
• Il paziente non è in grado di deglutire farmaci per via orale o presenta compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco (ad es. malattia infiammatoria intestinale attiva, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento); nota: è consentita la terapia concomitante con inibitori della pompa protonica e/o antagonisti del recettore H2
• Il paziente ha una storia di secchezza oculare clinicamente significativa (xeroftalmia) o altra anomalia corneale, o se un portatore di lenti a contatto non accetta di astenersi dall'uso di lenti a contatto dal basale fino all'ultima dose di TVB-2640
• Sono esclusi i pazienti con una storia di intolleranza al trastuzumab (cioè una reazione all'infusione di grado 3 o 4); Nota: sono ammessi i pazienti con una storia di lieve reazione all'infusione a trastuzumab che sono stati precedentemente trattati con successo dopo una reazione all'infusione con o senza farmaci profilattici

• Altri tumori maligni invasivi = < 3 anni prima della pre-registrazione

  • ECCEZIONI: carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma papillare della tiroide o carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato
  • NOTA: se esiste una storia di precedente tumore maligno, i pazienti non devono ricevere altri trattamenti per il cancro e la malattia deve essere inattiva/stabile
• CRITERI DI ESCLUSIONE DALL'ISCRIZIONE

• Uno dei seguenti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata

• Una qualsiasi delle seguenti terapie prima della registrazione:

  • Chemioterapia =< 3 settimane
  • Immunoterapia = < 3 settimane
  • Terapia biologica =< 3 settimane
  • Anticorpi monoclonali =< 3 settimane
  • Radioterapia = < 2 settimane
  • Inibitori CDK 4/6 = < 4 settimane
  • inibitori mTOR = < 4 settimane