FASN-hemmer TVB-2640 og Trastuzumab i kombinasjon med paklitaksel eller endokrin terapi for behandling av HER2 positiv metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• INKLUSJONSKRITERIER FOR PRE-REGISTRERING
• Alder >=18 år

• Målbar sykdom som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) som er:

  • En ikke-nodal lesjon anses å være målbar hvis dens lengste diameter kan måles nøyaktig som >= 1,0 cm med computertomografi (CT), CT-komponent av en positronemisjonstomografi (PET)/CT, eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og /eller
  • En ondartet lymfeknute anses å være målbar hvis dens korte akse er > 1,5 cm når den vurderes ved CT-skanning (CT-skjæretykkelse anbefales ikke å være større enn 5 mm)
  • Merk: tumorlesjoner i et tidligere bestrålt område regnes ikke som målbar sykdom; sykdom som kun kan måles ved fysisk undersøkelse er ikke kvalifisert
• Mottatt =< fire (4) tidligere kjemoterapiregimer i metastatisk setting

• Kohort A ett av følgende må være sant:

  • Fjern sykdomsprogresjon under administrering av kombinasjonsbehandling med taxanbasert kjemoterapi og anti-HER2-terapi (trastuzumab eller pertuzumab) for metastatisk sykdom

    • Merk: Pasienter som begynte behandling med denne kombinasjonen og avbrøt taxanbasert kjemoterapi på grunn av intoleranse før fjern sykdomsprogresjon, er kvalifisert

  • Fjern sykdomsprogresjon under administrering eller innen 180 dager etter seponering av kombinasjonsbehandling med taxanbasert kjemoterapi og anti-HER2-behandling (trastuzumab eller pertuzumab) ved adjuvant sykdom

    • Merk: Pasienter som begynte behandling med denne kombinasjonen og avbrøt taxanbasert kjemoterapi på grunn av intoleranse før fjern sykdomsprogresjon, er kvalifisert
  • For pasienter som mottok taxanbasert kjemoterapi og anti-HER2-behandling (trastuzumab eller pertuzumab) i neo-adjuvant setting og gjennomgikk kirurgisk reseksjon av primær brystsykdom: fjern sykdomsprogresjon under eller innen 180 dager etter seponering av anti-HER2-behandling (trastuzumab eller pertuzumab) ) i adjuvantinnstillingen

• Kohort B (ett av følgende må være sant):

  • Fjern sykdomsprogresjon under administrering av kombinasjonsterapi med endokrin terapi og anti-HER2 terapi (trastuzumab eller pertuzumab) for metastatisk sykdom; tillatte endokrine terapier inkluderer en aromatasehemmer eller fulvestrant

    • MERK: Tamoxifen er ikke tillatt

  • Fjern sykdomsprogresjon under administrering av kombinasjonsterapi med endokrin terapi og anti-HER2 terapi (trastuzumab eller pertuzumab) i adjuvant setting; tillatte endokrine terapier inkluderer en aromatasehemmer eller fulvestrant

    • MERK: Tamoxifen er ikke tillatt

• Vilje til å gi obligatoriske tumorvevsprøver for korrelativ forskning

  • MERK: Hvis utilstrekkelig eller intet vev oppnås ved forhåndsregistreringsbiopsien, må en arkivvevsprøve (fortrinnsvis fra et metastatisk sted) fra prosedyre utført =< 2 år før forhåndsregistrering være tilgjengelig for å sendes inn for gjennomgang av sentrallaboratoriet før registrering

    • Unntak: Hvis det ikke finnes et medisinsk trygt sted for biopsi, kan studieleder (Dr. Haddad) kan fravike dette kravet
• REGISTRERING INKLUDERINGSKRITERIER
• Registrering må være fullført =< 28 dager etter forhåndsregistrering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 eller 1
• Histologisk bekreftelse av HER2-positiv avansert brystkreft; HER2+ er definert av 2013 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) retningslinjer
• Kun for kohort B: Histologisk bekreftelse av ERalfa-positiv sykdom (>= 1 % uttrykk)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3 (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Direkte bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Aspartattransaminase (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN for pasienter med leverpåvirkning) (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Beregnet kreatininclearance >= 45 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Kardial ejeksjonsfraksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF]) >= 50 % ved ekkokardiogram =< 28 dager før registrering
• Gi skriftlig informert samtykke
• Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i løpet av den aktive overvåkingsfasen av studien)

• Negativ uringraviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder

  • MERK: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

• Pasienten og hans/hennes partner samtykker i å bruke adekvat prevensjon etter å ha gitt skriftlig informert samtykke gjennom 3 måneder etter siste dose av TVB-2640, som følger:

  • For kvinner: Samsvar med et medisinsk godkjent prevensjonsregime under og i 3 måneder etter behandlingsperioden eller dokumentert å være kirurgisk sterilt eller postmenopausalt
  • For menn: Samsvar med et medisinsk godkjent prevensjonsregime under og i 3 måneder etter behandlingsperioden eller dokumentert å være kirurgisk sterilt; menn hvis seksuelle partnere er i fertil alder må godta å bruke 2 prevensjonsmetoder før studiestart, under studien og i 3 måneder etter behandlingsperioden
• Vilje til å gi obligatorisk tumorvev og/eller blodprøver for korrelativ forskning

Ekskluderingskriterier:

• FØRREGISTRERING UTSLUTTELSESKRITERIER
• Pasienter som tidligere har avbrutt trastuzumab på grunn av uakseptabel hjertetoksisitet
• Pasienter med en historie med LVEF går ned til under 50 % under eller etter tidligere trastuzumab eller annen HER2-rettet behandling =< 6 måneder før forhåndsregistrering
• Pasienter med en hvilken som helst klasse av New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvikt (CHF) eller hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFPEF)
• Pasienter med en historie med kjent koronarsykdom eller hjerteinfarkt innen 12 måneder før forhåndsregistrering
• Pasienter med vedvarende ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] > 160 mm Hg eller diastolisk BP > 100 mm Hg) til tross for optimal medisinsk behandling
• Pasienter med kjent ustabil angina pectoris
• Pasienter med en kjent historie med alvorlige hjertearytmier som krever behandling (unntak: kontrollert atrieflimmer, paroksysmal supraventrikulær takykardi)
• Pasienter med et forlenget korrigert QT-intervall (QTc)-intervall (>= 450 ms)

• Leptomeningeal sykdom eller ukontrollert hjernemetastase

  • MERK: Metastaser behandlet ved kirurgi og/eller strålebehandling slik at pasienten er nevrologisk stabil og uten steroider >= 4 uker før forhåndsregistrering er kvalifisert

• Unnlatelse av å komme seg etter akutte, reversible effekter av tidligere behandling uavhengig av intervallet siden siste behandling

  • UNNTAK: Grad 1 perifer (sensorisk) nevropati som har vært stabil i minst 3 måneder siden avsluttet tidligere behandling
• Svulster som involverer ryggmarg eller hjerte

• Visceral krise eller lymfangitisk spredning

  • MERK: Visceral krise er ikke bare tilstedeværelsen av viscerale metastaser, men innebærer alvorlig organdysfunksjon vurdert av symptomer og tegn, laboratoriestudier og rask progresjon av sykdom

• Ukontrollert interkurrent ikke-hjertesykdom inkludert, men ikke begrenset til,

  • Pågående eller aktiv infeksjon
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner
  • Dyspné i hvile på grunn av komplikasjoner av avansert malignitet eller annen sykdom som krever kontinuerlig oksygenbehandling
  • Eller andre forhold som vil begrense overholdelse av studiekrav

• Immunkompromitterte pasienter og pasienter kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV) positive og som for tiden mottar antiretroviral behandling

  • MERK: Pasienter som er kjent for å være HIV-positive, men uten klinisk bevis på en immunkompromittert tilstand, er kvalifisert for denne studien
• Mottar ethvert annet undersøkelsesmiddel som vil bli vurdert som en behandling for den primære neoplasmen
• Anamnese med hjerteinfarkt =< 6 måneder, eller kongestiv hjertesvikt som krever bruk av pågående vedlikeholdsbehandling for livstruende ventrikulære arytmier
• Tidligere overfølsomhet, medikament- eller strålingsindusert eller annen immunmediert pneumonitt
• Pasienten er ikke i stand til å svelge orale medisiner eller har nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre legemiddelabsorpsjonen betydelig (f. aktiv inflammatorisk tarmsykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom); merk: samtidig behandling med protonpumpehemmere og/eller H2-reseptorantagonister er tillatt
• Pasienten har en historie med klinisk signifikant tørre øyne (xeroftalmi) eller annen hornhinneabnormitet, eller hvis en kontaktlinsebruker ikke godtar å avstå fra bruk av kontaktlinser fra baseline til siste TVB-2640-dose
• Pasienter med en historie med intoleranse overfor trastuzumab (dvs. en grad 3 eller 4 infusjonsreaksjon) ekskluderes; Merk: Pasienter med en historie med mild infusjonsreaksjon på trastuzumab som tidligere har blitt behandlet på nytt etter en infusjonsreaksjon med eller uten profylaktisk medisin, tillates

• Annen invasiv malignitet =< 3 år før forhåndsregistrering

  • UNNTAK: Ikke-melanom hudkreft, papillær skjoldbruskkjertelkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen som har blitt tilstrekkelig behandlet
  • MERK: Hvis det er en historie med tidligere malignitet, må pasienter ikke motta annen behandling for kreften sin, og sykdommen må være inaktiv/stabil
• REGISTRERING EXCLUSION CRITERIA

• Noen av følgende:

  • Gravide kvinner
  • Sykepleie kvinner
  • Menn eller kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon

• Enhver av følgende behandlinger før registrering:

  • Kjemoterapi =< 3 uker
  • Immunterapi =< 3 uker
  • Biologisk terapi =< 3 uker
  • Monoklonale antistoffer =< 3 uker
  • Strålebehandling =< 2 uker
  • CDK 4/6-hemmere =< 4 uker
  • mTOR-hemmere =< 4 uker