日本哮喘患者固定剂量联合治疗糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗三氟甲酸酯的长期安全性研究

知情同意时（访问 0）和筛选时（访问 1）的纳入标准。

• 年龄：参加者在签署知情同意书时必须年满 18 岁。
• 种族：日本人
• 诊断：在提供知情同意之前至少一年被美国国立卫生研究院定义为哮喘诊断的受试者。
• 目前的哮喘维持治疗：接受 ICS+LABA 或 ICS+LABA+LAMA 且哮喘控制状态为 ICS（中剂量）+LABA 控制不佳的门诊患者符合条件； ICS（高剂量）+LABA 控制不佳或 ICS（中剂量）+LABA + LAMA 控制不佳；使用 ICS（中剂量）+LABA + LAMA 控制不佳；在筛选访视（访视 1）之前至少 4 周以稳定的方案和剂量分别使用 ICS（高剂量）+LABA + LAMA 进行控制（使用日本指南 [JGL] 定义的中高剂量 ICS）。 哮喘控制问卷 (ACQ-6) 将用于评估访问 1（筛选访问）时哮喘的控制状态（即，小于或等于 0.75 分表示控制，> 0.75 表示控制不佳）。
• 短效 β 受体激动剂 (SABA)：在研究期间，所有受试者都必须能够在第 1 次就诊时根据需要用沙丁胺醇气雾剂吸入器更换当前的 SABA 吸入器。 受试者应该能够在门诊就诊前至少 6 小时不使用沙丁胺醇。
• 性别：男性和/或女性：女性参与者如果未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与： 不是育龄妇女 (WOCBP) 或同意遵循的 WOCBP从筛查访问到最后一剂研究药物和完成随访访问之后的避孕指导。
• 知情同意：能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 中列出的要求和限制。

知情同意时（访问 0）和筛选时（访问 1）的排除标准。

• 肺炎：在访问 1 之前的 6 周内，胸部 X 光检查记录了肺炎。
• 哮喘恶化：任何需要在访问 1 之前的 6 周内改变哮喘维持治疗的哮喘恶化。
• COPD：根据慢性阻塞性肺病全球倡议 (GOLD 2016) 指南，诊断为慢性阻塞性肺病的受试者，包括接触危险因素的历史（即，尤其是烟草烟雾、职业粉尘和化学品、家庭烹饪烟雾和加热燃料）（用于烟草烟雾）；沙丁胺醇后第 1 秒用力呼气量 (FEV1)/用力肺活量 (FVC) 比率 <0.70 且沙丁胺醇后 FEV1 小于或等于预测正常值的 70%（第 1 次就诊前的诊断可接受）；发病年龄大于或等于40岁。
• 并发呼吸系统疾病：目前有肺炎、活动性肺结核、肺癌、显着支气管扩张、结节病、肺纤维化、肺动脉高压、间质性肺病或其他活动性肺病或除哮喘以外的异常证据的受试者。
• 肺炎的危险因素：免疫抑制（如 HIV、狼疮）或其他肺炎危险因素（如影响上呼吸道控制的神经系统疾病，如帕金森病、重症肌无力）。 具有潜在高风险（例如，体重指数 (BMI) 极低、严重营养不良或 FEV1 极低）的患者仅由研究者酌情决定是否纳入。
• 其他疾病/异常：具有心血管、神经、精神、肾脏、肝脏、免疫、胃肠道、泌尿生殖、神经系统、肌肉骨骼、皮肤、感觉、内分泌（包括不受控制的糖尿病或甲状腺疾病）或血液学的历史或当前临床显着证据的受试者不受控制的异常。 重大定义为研究者认为会通过参与使受试者的安全面临风险，或者如果疾病/病症在研究期间恶化会影响疗效或安全性分析的任何疾病。
• 不稳定肝病定义为存在腹水、脑病、凝血病、低白蛋白血症、食管或胃底静脉曲张或持续性黄疸、肝硬化、已知胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。注意：慢性稳定的乙型和丙型肝炎如果受试者在其他方面符合入学标准，则可以接受。

• 有临床意义的 ECG 异常：筛选期间进行的 12 导联 ECG 有临床意义异常的证据。 研究者将确定与受试者病史相关的每个异常 ECG 发现的临床意义，并排除因参与试验而处于过度风险中的受试者。 异常且具有临床意义的发现定义为 12 导联追踪，其解释为但不限于以下任何一项：

  • 快速心室率 >120 次/分钟 (bpm) 的心房颤动 (AF)
  • 持续性或非持续性室性心动过速 (VT)
  • 二度心脏传导阻滞 Mobitz II 型和三度心脏传导阻滞（除非已插入起搏器或除颤器）
  • 在 QRS <120 毫秒的患者中，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的 QT 间期大于或等于 500 毫秒 (msec)，在 QRS 大于或等于 120 毫秒的患者中，QTcF 大于或等于 530 毫秒。

• 不稳定或危及生命的心脏病：在筛选（访问 1）时具有以下任何一项的受试者将被排除在外：

  • 最近 6 个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛
  • 在过去 3 个月内需要干预的不稳定或危及生命的心律失常
  • 纽约心脏协会 (NYHA) IV 级心力衰竭
• 抗毒蕈碱作用：只有在研究者认为获益大于风险并且该病症不妨碍参与研究的情况下，才应包括患有窄角型青光眼、尿潴留、前列腺肥大或膀胱颈梗阻等疾病的受试者。
• 癌症：患有癌症至少 5 年未完全缓解的受试者。 患有宫颈原位癌、鳞状细胞癌和皮肤基底细胞癌的受试者如果被认为已通过治疗治愈，则不会根据 5 年等待期排除在外。
• 同意的有效性存疑：具有精神疾病病史、智力缺陷、动力不足或其他会限制参与研究的知情同意有效性的情况的受试者。
• 肺活量测定前的药物治疗：在每次研究访视时，在进行肺活量测定前所需的 6 小时内，医学上无法停用沙丁胺醇的受试者。
• 药物/酒精滥用：在过去 2 年内具有已知或疑似酒精或药物滥用史的受试者。
• 过敏或超敏反应：对任何皮质类固醇、抗胆碱能/毒蕈碱受体拮抗剂、β-激动剂、乳糖/重度乳蛋白或硬脂酸镁过敏或超敏反应的病史。
• 烟草使用：受试者是：当前吸烟者（定义为在访问 1 之前的 12 个月内使用过吸入烟草产品的受试者 [即香烟、电子烟/电子烟、雪茄或烟斗烟草]）；吸烟史大于等于 10 包年（例如，大于等于 20 支香烟/天，持续 10 年）的前吸烟者。
• 不合规：受试者有不合规或无法遵守研究程序的风险。 任何会限制预定访问依从性的虚弱、残疾或地理位置。
• 与研究者站点的隶属关系：研究研究者、子研究者、研究协调员、参与研究者或研究站点的员工，或参与本研究的上述人员的直系亲属。
• 无法阅读：研究者认为，任何无法阅读和/或无法完成研究相关材料的受试者。

磨合期结束的纳入标准（访问 2）

• 哮喘维持治疗：导入期哮喘维持治疗（不包括第 1 次就诊时提供的沙丁胺醇吸入气雾剂）和控制状态无变化。 哮喘控制问卷（筛选时的 ACQ-6 和磨合期结束时的 ACQ-7）将用于评估哮喘的控制状态，即 0.75 分表示控制，>0.75 表示控制不佳。

• 并发情况/病史：访问 1 时的肝功能检查

  • ALT <2 x 正常值上限 (ULN)
  • ALP 小于或等于 1.5 x ULN
  • 胆红素小于或等于 1.5 x ULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5 x ULN 是可接受的）

磨合期结束的排除标准（访问 2）

• 呼吸道感染：在磨合期间发生上呼吸道或下呼吸道、鼻窦或中耳的培养记录或疑似细菌或病毒感染，导致哮喘管理发生变化，或者研究者认为，预计会影响受试者的哮喘状况或受试者参与研究的能力。
• 严重哮喘恶化：筛选期间或磨合期严重恶化的证据，定义为需要使用全身性皮质类固醇（片剂、混悬液或注射剂）至少 3 天或住院或急诊的哮喘恶化因需要全身性皮质类固醇的哮喘而就诊。
• 实验室检查异常：筛选期间或磨合期临床显着异常实验室检查的证据，重复分析后仍然异常，并且不认为是由于存在疾病所致。 每个研究者将自行决定异常的临床意义。
• 本研究对饮食没有限制。
• 直到最后一次随访之后，才允许使用烟草制品。 允许随意摄入咖啡因和酒精。
• 本研究中的活动没有限制。