CMP-001 和 INCAGN01949 用于 IV 期胰腺癌和黑色素瘤以外的其他癌症患者

纳入标准：

• 愿意并能够为试验提供书面知情同意书
• 组织学或细胞学证实的胰腺癌伴转移或其他局部晚期不可切除的实体瘤恶性肿瘤（Ib 期和 II 期胰腺癌）研究者认为合适，黑色素瘤除外
• 患者将接受过至少 2 次针对局部晚期、不可切除和/或转移性疾病的既往治疗。 如果在治疗期间或完成后 6 个月内出现疾病进展，则辅助治疗将算作一线治疗。 转移性胰腺癌患者必须接受氟尿嘧啶/伊立替康/亚叶酸钙/奥沙利铂 (FOLFIRINOX) 或基于吉西他滨的方案作为其先前的治疗方案之一。 具有种系 BRCA 突变的患者必须接受奥拉帕尼作为维持治疗
• 愿意在基线、IT 注射 2 周和 IT 注射 4 周（第 4 周和第 6 周）后接受肿瘤病变的图像引导活检，除非肿瘤被认为无法接近或活检被认为不是对患者最好的兴趣
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表的绩效状态为 0 或 1
• 受试者必须至少有一个中枢神经系统 (CNS) 外的非骨肿瘤病变适合 IT 注射 >= 1.5 厘米，并且不靠近或包裹关键结构，如主要血管、气管、神经束等. 至少有两个病灶（一个被注射，另一个）需要可测量的疾病，并且除了被注射的病灶外，还必须至少有一个可测量的病灶
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 评估后 7 天内没有输血（在此之前允许输血）

• 血清肌酐 =< 1.5 X 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]） >= 60 mL/min肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率
• 血清总胆红素 =< 1.5 X ULN 或
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X ULN 或 =< 5 X ULN 对于有肝转移的受试者
• 白蛋白 >= 2.5 毫克/分升

• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 X ULN

  • 注：只要治疗医师认为在肿瘤内注射前一天和当天保持低分子肝素（LMWH）是安全的，就允许全剂量或预防剂量的低分子肝素。 不允许使用其他抗凝剂
  • 由于肿瘤内注射，患者不能使用除 LMWH 以外的任何抗凝剂

• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 X ULN

  • 注意：只要治疗医师认为在肿瘤内注射的前一天和当天保持 LMWH 是安全的，就允许使用全剂量或预防剂量的低分子肝素。 不允许使用其他抗凝剂。
  • 由于肿瘤内注射，患者不能使用除 LMWH 以外的任何抗凝剂
• 有生育能力的女性参与者应在接受首剂试验药物前 24 小时内进行阴性血清妊娠试验

• 女性参与者如果未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：

  • 非育龄女性 (WOCBP)

    • 具有生育潜力的女性是指符合以下标准的任何女性（无论性取向如何，是否接受过输卵管结扎或选择保持独身）：

      • 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或者
      • 至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在之前连续 12 个月的任何时间有月经）或
  • 同意在治疗期间和最后一次试验治疗后至少 180 天遵循避孕指导的 WOCBP
• 男性参与者必须同意在治疗期间以及最后一剂试验治疗后至少 120 天内按照完整方案中的详细说明使用避孕措施，并且在此期间不要捐献精子

排除标准：

• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 在与研究者协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇。 如果患者之前接受过 ipilimumab 或抗 CTLA4 化合物并且有肾上腺功能不全，则在瘤内注射前用应激剂量类固醇治疗这些受试者。 患者可能会在手术前口服或静脉内 (IV) 接受压力类固醇
• 对 CMP-001（TLR9 激动剂）或 INCAGN01949（抗 OX40）或其任何赋形剂过敏
• 在第 1 周/第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb)，或者因药物给药超过 4 周而导致的不良事件尚未恢复（即 =< 1 级或基线）早些时候

• 在第 1 周/第 1 天之前的 3 周内（或 5 个半衰期，以较短者为准）或尚未康复（即 =< 1 级或在基线）来自先前施用的药物引起的不良事件

  • 注意：患有 =< 2 级神经病变的患者是该标准的例外，可能有资格参加试验
  • 注意：如果患者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。 经与研究者讨论后，可考虑以治愈为目的治疗的其他恶性肿瘤，或患者未接受积极治疗的其他恶性肿瘤
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 允许使用预防性抗癫痫药物。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
• 有需要全身治疗的活动性细菌感染
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰患者在整个试验期间的参与，或不符合患者的最大利益参与，在治疗研究者看来
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）

• 患有活动性乙型或丙型肝炎。经治疗的丙型肝炎具有持续病毒学应答，不排除乙型肝炎表面抗原 (sAg) 阴性的患者

  • 注意：在没有已知病史的情况下，需要进行测试以确定是否合格
• 由治疗研究者确定的当前、严重、有临床意义的心律失常

• 在计划开始试验治疗后的 30 天内接受过活疫苗

  • 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用
• 患者不得接受任何抗凝治疗。 只要主治医师认为在肿瘤内注射前一天和当天保持 LMWH 是安全的，就可以使用全剂量或预防剂量的低分子肝素
• 患者不应服用阿司匹林或任何抗血小板药物。 如果研究者认为在研究期间服用阿司匹林是安全的，则患者可能已经接受了 81 mg 阿司匹林，至少在治疗开始前 7 天开始服用