CBM588 联合纳武单抗/伊匹单抗治疗晚期肾细胞癌的剂量探索研究

纳入标准：

知情同意和参与意愿

1. 参与者和/或合法授权代表的书面知情同意书。
2. 同意使用诊断性肿瘤活检的档案组织 年龄标准、体能状态
3. ECOG≤2
4. 年龄 ≥ 18 岁 疾病性质和疾病相关标准
5. 组织学证实的肾细胞癌，具有透明细胞肾细胞癌成分或肉瘤样成分。
6. 根据 IMDC 标准，晚期（不适合根治性手术或放射治疗）或转移性（AJCC IV 期）肾细胞癌，患有中危或低危疾病

7. 既往未接受过 RCC 全身治疗，但以下情况除外：

   我。 如果在最后一剂辅助或新辅助治疗后至少 6 个月发生复发，则对完全可切除的 RCC 进行一次先前的辅助或新辅助治疗。

8. 通过 RECIST 1.1 可测量的疾病
9. 急性毒性反应（脱发除外）完全恢复至 ≤ 1 级（先前抗癌治疗临床实验室和器官功能标准）
10. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1500/μL，无粒细胞集落刺激因子支持。
11. 白细胞计数≥2500/μL。
12. 未输血时血小板 ≥ 100,000/μL。
13. 血红蛋白≥8克/分升
14. 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x 正常上限 (ULN)。 ALP ≤ 5 x ULN，并有骨转移记录。
15. 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（对于患有吉尔伯特病的受试者 ≤ 3 x ULN）。
16. 血清白蛋白≥2.8g/dl。
17. (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.3 x 实验室正常值上限
18. 使用 Cockcroft-Gault 方程计算的血清肌酐清除率≥ 50mL/min： i．男性：（140-年龄）×体重（kg）/（血清肌酐[mg/dL]×72） 女性：[(140-年龄)×体重(kg)/(血清肌酐[mg/dL]×72)]×0.85 避孕
19. 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中以及最后一次给药后 5 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精凝胶的隔膜）纳武单抗用于有生育能力的女性，以及纳武单抗最后一次给药后 7 个月（男性）。
20. 有生育能力的女性受试者在筛查时不得怀孕。 女性受试者被认为具有生育潜力，除非满足以下标准之一：有记录的永久绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）或有记录的绝经后状态（定义为> 45 岁的女性有 12 个月的闭经） -在没有其他生物或生理原因的情况下的年龄。 此外，年龄 < 55 岁的女性血清卵泡刺激 (FSH) 水平必须 > 40 mIU/mL 才能确认更年期。

排除标准：

先前和伴随的治疗和补充剂

1. 既往接受过伊匹单抗和/或纳武单抗治疗
2. 在治疗期间当前使用或打算使用益生菌、酸奶或细菌强化食品。 其他疾病或状况
3. 与研究药物具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史
4. 活动性间质性肺疾病 (ILD)/肺炎或需要全身类固醇治疗的 ILD/肺炎病史
5. 研究者认为已知的医疗状况（例如，与腹泻或急性憩室炎相关的状况）会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险或干扰安全性结果的解释。
6. 在首次研究治疗剂量前 4 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）。
7. 在研究治疗首次给药前 2 周内接受过骨转移放射治疗，或 4 周内接受过任何其他放射治疗。 在首次研究治疗剂量前 6 周内接受放射性核素全身治疗。 因先前放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格。

8. 已知的脑转移或颅内硬膜外疾病，除非经过放射治疗和/或手术（包括放射外科）充分治疗，并且在放射治疗后第一次研究治疗剂量之前稳定至少 4 周，或者在重大疾病后第一次研究治疗剂量之前稳定至少 4 周手术（例如脑转移瘤的切除或活检）。

   在接受第一剂研究治疗之前，受试者必须完成大手术或小手术的伤口愈合。 符合条件的受试者在首次接受研究治疗时必须无神经症状且未接受皮质类固醇治疗。

9. 在第一剂研究治疗前 30 天内接种减毒活疫苗。

10. 受试者患有不受控制的、严重的并发疾病或近期疾病，包括但不限于以下病症： 在研究治疗首次给药前 14 天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的任何病症。 注意：允许吸入、鼻内、关节内或局部类固醇。 允许肾上腺替代类固醇剂量≤ 10 mg 每日泼尼松当量。 也允许暂时短期使用全身性皮质类固醇治疗过敏性疾病（例如对比剂过敏）。 二. 活动性感染需要全身治疗。 急性或慢性乙型或丙型肝炎感染、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关疾病需要全身治疗，或已知的结核感染检测呈阳性，且有活动性分枝杆菌感染的临床或放射学证据。 三. 有特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎病史，或胸部 CT 扫描筛查显示活动性肺炎证据。 四. 吸收不良综合征。 v. 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。 六. 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。 七. 需要血液透析或腹膜透析。 八. 实体器官或同种异体干细胞移植史 ix。 其他可能妨碍安全参与研究的临床显着疾病：1)。 任何活动性、已知或疑似自身免疫性疾病都将被排除，但以下情况除外：

    1. 1 型糖尿病。
    2. 甲状腺功能减退症只需要激素替代。
    3. 不需要全身治疗的皮肤病（例如白癜风、牛皮癣或脱发）。
    4. 在没有外部触发的情况下预计不会再次发生的情况。
11. 怀孕或哺乳期女性。
12. 无法吞咽片剂/胶囊或不愿意或无法接受静脉注射。

13. 先前发现对研究治疗制剂成分过敏或超敏反应或对单克隆抗体有严重输注相关反应史。

    患有半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的受试者也被排除在外。

14. 首次接受研究治疗时患有任何其他活动性恶性肿瘤，或首次接受研究治疗前 3 年内诊断出需要积极治疗的另一种恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌癌症、浅表性膀胱癌或前列腺、子宫颈或乳腺癌原位癌。
15. 排除在研究开始前 6 个月有心肌炎或充血性心力衰竭病史（根据纽约心脏协会功能分类 III 或 IV 定义）以及不稳定心绞痛、严重不受控制的心律失常、不受控制的感染或心肌梗塞的受试者。
16. 排除在室内空气中基线脉搏血氧饱和度低于 92% 的受试者
17. 根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的任何其他情况。 不合规
18. 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规问题）的潜在参与者。