Studio di definizione della dose di CBM588 in combinazione con Nivolumab/Ipilimumab nel carcinoma a cellule renali in stadio avanzato

Criterio di inclusione:

Consenso informato e disponibilità a partecipare

1. Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato.
2. Accordo per consentire l'uso di tessuti d'archivio provenienti da biopsie tumorali diagnostiche. Criteri di età, stato di prestazione
3. ECOG ≤ 2
4. Età ≥ 18 anni Natura della malattia e criteri correlati alla malattia
5. Carcinoma a cellule renali confermato istologicamente con componente di carcinoma a cellule renali a cellule chiare o componente sarcomatoide.
6. Carcinoma a cellule renali avanzato (non trattabile con chirurgia curativa o radioterapia) o metastatico (stadio IV AJCC) con malattia a rischio intermedio o sfavorevole secondo i criteri IMDC

7. Nessuna precedente terapia sistemica per RCC con la seguente eccezione:

   io. Una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante per RCC completamente resecabile se la recidiva si è verificata almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di terapia adiuvante o neoadiuvante.

8. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
9. Completamente guarito dagli effetti tossici acuti (eccetto l'alopecia) fino al grado ≤ 1 rispetto alla precedente terapia antitumorale Criteri clinici di laboratorio e di funzionalità degli organi
10. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL senza il supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
11. Conta dei globuli bianchi ≥ 2500/μL.
12. Piastrine ≥ 100.000/μL senza trasfusione.
13. Emoglobina ≥ 8 g/dl
14. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). ALP ≤ 5 x ULN con metastasi ossee documentate.
15. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (per i soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 x ULN).
16. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl.
17. (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 volte l'ULN di laboratorio
18. Clearance della creatinina sierica calcolata ≥ 50 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault: i. Maschi: (140 anni - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72) ii. Donne: [(140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0,85 Contraccezione
19. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad esempio metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab per le donne in età fertile e 7 mesi dopo l’ultima dose di nivolumab per gli uomini.
20. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere incinte allo screening. I soggetti di sesso femminile sono considerati potenzialmente fertili a meno che non venga soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna di età > 45 anni). -età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età < 55 anni devono avere un livello sierico follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/ml per confermare la menopausa).

Criteri di esclusione:

Terapie e integratori precedenti e concomitanti

1. Precedente trattamento con ipilimumab e/o nivolumab
2. Uso attuale, o intenzione di utilizzare, probiotici, yogurt o alimenti arricchiti con batteri durante il periodo di trattamento. Altre malattie o condizioni
3. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile all'agente in studio
4. Malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o storia di ILD/polmonite che richiede trattamento con steroidi sistemici
5. Condizione medica nota (ad esempio, una condizione associata a diarrea o diverticolite acuta) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza.
6. Ricezione di qualsiasi tipo di terapia citotossica, biologica o altra terapia antitumorale sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
7. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti derivanti da una precedente radioterapia non sono idonei.

8. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali).

   I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

9. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

10. Il soggetto ha una malattia recente, intercorrente o significativa, incontrollata, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni: i. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: sono consentiti steroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare o topica. Sono consentite dosi di steroidi sostitutivi del surrene ≤ 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. È consentito anche l’uso transitorio a breve termine di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche (ad esempio, allergia al mezzo di contrasto). ii. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico. Infezione acuta o cronica da epatite B o C, malattia nota correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che richiede trattamenti sistemici, o test noto positivo per l'infezione da tubercolosi in cui vi è evidenza clinica o radiografica di infezione micobatterica attiva. iii. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening TC del torace. iv. Sindrome da malassorbimento. v. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico. vi. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C). vii. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale. viii. Anamnesi di trapianto di organo solido o di cellule staminali allogeniche ix. Altri disturbi clinicamente significativi che potrebbero precludere una partecipazione sicura allo studio: 1). Sarà esclusa qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, con le seguenti eccezioni:

    1. Diabete mellito di tipo 1.
    2. Ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale.
    3. Disturbi della pelle (ad esempio vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico.
    4. Non è previsto il ripetersi di condizioni in assenza di un fattore scatenante esterno.
11. Femmine in gravidanza o in allattamento.
12. Incapacità di deglutire compresse/capsule o riluttanza o incapacità a ricevere la somministrazione endovenosa.

13. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio o storia di gravi reazioni correlate all'infusione agli anticorpi monoclonali.

    Sono esclusi anche i soggetti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio.

14. Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come la pelle a cellule basali o squamose cancro, cancro superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
15. Esclusione di soggetti con anamnesi di miocardite o insufficienza cardiaca congestizia (come definita dalla classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association), nonché angina instabile, aritmia cardiaca grave non controllata, infezione non controllata o infarto del miocardio 6 mesi prima dell'ingresso nello studio .
16. Esclusione di soggetti la cui pulsossimetria basale è inferiore al 92% nell'aria ambiente
17. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico. Inadempienza
18. Potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica).