Dosisfindingsundersøgelse af CBM588 i kombination med Nivolumab/Ipilimumab i avanceret nyrecellekarcinom

Inklusionskriterier:

Informeret samtykke og villighed til at deltage

1. Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant.
2. Aftale om at tillade brug af arkivvæv fra diagnostiske tumorbiopsier Alderskriterier, præstationsstatus
3. ECOG ≤ 2
4. Alder ≥ 18 år Sygdoms art og sygdomsrelaterede kriterier
5. Histologisk bekræftet nyrecellekarcinom med klarcellet nyrecellekarcinomkomponent eller sarcomatoid komponent.
6. Avanceret (ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling) eller metastatisk (AJCC Stage IV) nyrecellekarcinom med middel- eller lavrisikosygdom ifølge IMDC-kriterier

7. Ingen tidligere systemisk behandling for RCC med følgende undtagelse:

   jeg. Én tidligere adjuverende eller neoadjuverende behandling for fuldstændigt resektabel RCC, hvis recidiv opstod mindst 6 måneder efter den sidste dosis af adjuverende eller neoadjuverende behandling.

8. Målbar sygdom ved RECIST 1.1
9. Fuldstændig restitueret fra de akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) til ≤ Grad 1 til tidligere anti-cancerterapi Kriterier for kliniske laboratorier og organfunktioner
10. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor.
11. Antal hvide blodlegemer ≥ 2500/µL.
12. Blodplader ≥ 100.000/µL uden transfusion.
13. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
14. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN). ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser.
15. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sygdom ≤ 3 x ULN).
16. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
17. (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN
18. Serum beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen: i. Mænd: (140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) ii. Kvinder: [(140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85 prævention
19. Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindeligt kondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 5 måneder efter den sidste dosis af nivolumab til kvinder i den fødedygtige alder og 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab til mænd.
20. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år). -alder i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum follikelstimulerende (FSH) niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen.

Ekskluderingskriterier:

Tidligere og samtidige behandlinger og kosttilskud

1. Tidligere behandling med ipilimumab og/eller nivolumab
2. Nuværende brug, eller hensigten at bruge, probiotika, yoghurt eller bakterielle berigede fødevarer i løbet af behandlingsperioden. Andre sygdomme eller tilstande
3. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som studiemiddel
4. Aktiv interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis eller historie med ILD/pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider
5. Kendt medicinsk tilstand (f.eks. en tilstand forbundet med diarré eller akut divertikulitis), som efter investigators mening ville øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​sikkerhedsresultater.
6. Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
7. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.

8. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er behandlet tilstrækkeligt med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase).

   Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

9. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.

10. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande: i. Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Inhalerede, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tilladt. Adrenal substitutionssteroiddoser ≤ 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt. Forbigående kortvarig brug af systemiske kortikosteroider til allergiske tilstande (f.eks. kontrastallergi) er også tilladt. ii. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Akut eller kronisk hepatitis B- eller C-infektion, kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom, der kræver systemisk behandling, eller kendt positiv test for tuberkuloseinfektion, hvor der er kliniske eller radiografiske tegn på aktiv mykobakteriel infektion. iii. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet. iv. Malabsorptionssyndrom. v. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme. vi. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C). vii. Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse. viii. Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation ix. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse: 1). Enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom vil blive udelukket med følgende undtagelser:

    1. Type 1 diabetes mellitus.
    2. Hypothyroidisme kræver kun hormonudskiftning.
    3. Hudlidelser (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling.
    4. Tilstande forventes ikke at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.
11. Drægtige eller ammende hunner.
12. Manglende evne til at sluge tabletter/kapsler eller manglende vilje eller manglende evne til at modtage intravenøs administration.

13. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne eller historie med alvorlige infusionsrelaterede reaktioner på monoklonale antistoffer.

    Personer med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption er også udelukket.

14. Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år forud for første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehud cancer, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
15. Udelukkelse af forsøgspersoner med en anamnese med myocarditis eller kongestiv hjerteinsufficiens (som defineret af New York Heart Association Functional Classification III eller IV), såvel som ustabil angina, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, ukontrolleret infektion eller myokardieinfarkt 6 måneder før studiestart .
16. Udelukkelse af forsøgspersoner, hvis baseline pulsoximetri er mindre end 92 % på rumluft
17. Enhver anden betingelse, der efter investigatorens vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer. Manglende overholdelse
18. Potentielle deltagere, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik).