Vandetanib v kombinaci s metforminem u lidí s HLRCC nebo rakovinou ledvin související s SDH nebo sporadickým papilárním renálním karcinomem

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Diagnostika/Histologie

     1. Složka fáze I – Histologicky potvrzený pokročilý renální buněčný karcinom (RCC) jakéhokoli podtypu.
     2. Složka fáze II – Pokročilý RCC spojený s 1) Hereditární leiomyomatózou a renálním karcinomem (HLRCC) nebo sukcinátdehydrogenázou (SDH) (Kohorta 1); NEBO 2) pokročilý papilární RCC nesouvisející s HLRCC (Kohorta 2).
  2. Fáze 1: Pacienti musí mít vyhodnotitelné onemocnění

Fáze 2: Pacienti musí mít měřitelné onemocnění na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1), definovaných jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa pro nodální léze) jako >20 mm s konvenčními technikami nebo jako >10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) (kromě lymfatických uzlin, které musí být >15 mm).

3. Předchozí terapie

1. Fáze 1 – Pacienti s jasnobuněčným RCC musí buď klesnout, být nezpůsobilí k podávání, progredovat nebo nesnášet vysokou dávku interleukinu 2 (IL-2) nebo standardní první a druhou linii vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), nebo činidla cílená na savčí cíl rapamycinu (mTOR). Vzhledem k tomu, že neexistuje žádná standardní léčba metastatického nejasnobuněčného RCC, není nutná žádná předchozí léčba.
2. Fáze 2 – Ne více než dvě předchozí činidla cílená na dráhu VEGF

3. Žádná předchozí léčba vandetanibem. Předchozí nebo pokračující léčba metforminem je povolena.

   4. Věk vyšší nebo roven 18 letům.

   5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (Karnofsky >60 %).

   6. Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) u pacientek ve fertilním věku.

   7. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL

   krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL

   celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice referenčního rozmezí (<3násobek horní hranice referenčního rozmezí u pacientů s Gilbertovou chorobou)

   aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza (SGPT) menší nebo rovna 2,5násobku institucionální horní hranice normálu

   Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) větší nebo rovna 50 ml/min/1,73 m^2

   8. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu účasti ve studii a alespoň 6 měsíců po léčbě vandetanibem/metforminem. Pokud žena během účasti na této studii otěhotní (buď účastnice nebo partnerka mužského účastníka) nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

   9. Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

   KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

   1. Známá závažná alergická reakce na vandetanib nebo metformin.
   2. Mozkové metastázy nebo komprese míchy, které vyžadují léčbu, pokud léčba neskončila alespoň 4 týdny před zahájením protokolární terapie a stav byl stabilní bez léčby steroidy po dobu alespoň 10 dnů.
   3. Velký chirurgický zákrok (zahrnuje jakýkoli chirurgický zákrok, který s sebou nese významné riziko ztráty krve, prodloužená období celkové anestezie nebo vyžaduje hospitalizaci alespoň přes noc) do 28 dnů před zahájením léčby nebo nedostatečně zhojenou incizi/jizvu po předchozí operaci.
   4. Jakákoli nevyřešená chronická toxicita vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grade 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby (toto kritérium neplatí pro alopecii).

   5. Nepřijatelné hodnoty elektrolytu, včetně:

      • Draslík < 4,0 mmol/l navzdory suplementaci nebo zvýšený draslík nad horní hranici 1. stupně CTCAE.
      • Hořčík pod spodní hranicí normálního rozmezí navzdory suplementaci nebo zvýšený hořčík nad horní hranicí CTCAE Grade 1.
      • Ionizovaný vápník nebo korigované hodnoty vápníku pod normální rozmezí nebo hyperkalcémie nad horní hranicí 1. stupně CTCAE.
   6. Významná srdeční příhoda (např. infarkt myokardu), klasifikace srdečního onemocnění podle New York Heart Association (NYHA) větší nebo rovna 2 během 12 týdnů před zahájením léčby nebo přítomnost srdečního onemocnění, které podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko ventrikulární arytmie.
   7. Anamnéza arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce, bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3), symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní navzdory léčbě nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie. Pacienti s fibrilací síní kontrolovanou léky jsou povoleni.
   8. Hypertenze nekontrolovaná lékařskou terapií (systolický krevní tlak vyšší než 140 milimetrů rtuti [mmHg] nebo diastolický krevní tlak vyšší než 90 mmHg).
   9. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
   10. Proteinurie > 1 gram/24 hod
   11. Důkazy o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění nebo jakémkoli souběžném stavu, který podle názoru zkoušejících činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo který by ohrozil dodržování protokolu.
   12. Předchozí nebo současné invazivní malignity jiných histologií vyžadující léčbu během posledních 2 let, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže (pouze fáze 2).

   13 Vrozený syndrom dlouhé Q vlny T vlny (QT).

   14 Jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že jsou spojeny s Torsades de Pointes Léky, které podle názoru zkoušejících nelze přerušit, jsou povoleny, ale musí být pečlivě sledovány

   15 Jakékoli souběžné silné induktory funkce cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (průběžně aktualizovaný seznam induktorů CYP3A4 viz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).

   16 Prodloužení QT intervalu v anamnéze spojené s jinými léky, které vyžadovaly přerušení tohoto léku.

   17 Korekce Fridericia (QTcF) neměřitelná nebo >450 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) (Poznámka: Pokud má pacient interval QTcF >450 ms na screeningovém EKG, screeningové EKG lze opakovat dvakrát [s odstupem alespoň 24 hodin] po dobu celkem 3 EKG. Průměrné QTcF ze tří

   screeningové EKG musí být menší nebo rovné 450 ms, aby byl pacient způsobilý pro studii).

   18. Ženy, které právě kojí.

   19. Aktivní průjem refrakterní na léčbu, který může ovlivnit schopnost pacienta absorbovat zkoušené látky nebo tolerovat další průjem.

   20. Pacienti s pozitivním virem lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s vandetanibem/metforminem.

   21. Pacienti s aktivní hemoptýzou, klinicky významným nehemoroidním gastrointestinálním (GI) krvácením nebo pacienti s krvácivou diatézou