Hodnocení imunitní terapie, duravalumab (MEDI4736) s tremelimumabem pro recidivující/refrakterní nádory ze zárodečných buněk

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Histologicky potvrzená diagnóza GCT (nonseminom nebo seminom u mužů; non-dysgerminomy, dysgerminomy nebo germinomy u žen nebo pacientů s GCT epifýzy) v MSKCC v jakékoli primární lokalizaci (zahrnuje ženský GCT a intrakraniální GCT).
• Důkaz měřitelného onemocnění buď pomocí RECIST 1.1 nebo zvýšením sérových nádorových markerů (AFP > 15 ng/ml nebo HCG > 2,2 mIU/ml).

• Pacienti musí progredovat po alespoň jedné předchozí systémové léčbě GCT a musí splňovat jedno z následujících kritérií:

  A. Pacienti se známkami progresivní nebo recidivující GCT po progresi před léčbou vysokou dávkou chemoterapie (HDCT), definovanou jako pacienti splňující alespoň jedno z následujících kritérií: i. Nádorová biopsie nových nebo rostoucích nebo neresekovatelných lézí prokazujících životaschopnou GCT. V případě nekompletní hrubé resekce, kde je nalezena životaschopná GCT, budou pacienti považováni za způsobilé pro tuto studii.

ii. Konsekutivní zvýšené sérové ​​nádorové markery (HCG nebo AFP), které se zvyšují. Samotné zvýšení zvýšené LDH nepředstavuje progresivní onemocnění.

iii. Vývoj nových nebo zvětšujících se lézí v podmínkách trvale zvýšeného HCG nebo AFP, i když HCG a AFP nadále nerostou.

b. Pacienti, u nichž se předpokládá, že nejsou kandidáty na potenciálně kurativní HDCT nebo jiné kurativní léčebné možnosti definované takto: i. Pacienti s nedostatečnou funkcí ledvin pro HDCT. ii. Pacienti, kteří podstoupili 3 nebo více linií předchozí chemoterapie, protože tato populace pacientů historicky neměla prospěch z HDCT.

iii. Pacienti s pozdním relapsem (relaps > 2 roky po poslední terapii), protože tato populace pacientů historicky neměla prospěch z HDCT.

iv. Pacient s nedostatečným odběrem kmenových buněk, aby mohl pokračovat v HDCT. v. Pacienti s významnými zdravotními nebo psychosociálními komorbiditami, které ošetřující zkoušející považuje za kontraindikaci HDCT.

POZNÁMKA: Neexistuje žádný maximální povolený počet předchozích ošetření. „Progrese“ poté, co je předchozí terapie definována jako jedna z následujících: POZNÁMKA: Pacienti s klinicky rostoucím „teratomem“ (normálně klesající nádorové markery a rentgenová nebo klinická progrese) by měli být zvažováni chirurgická operace. U pacientů s rostoucími nádorovými markery jako jediným důkazem progrese onemocnění, kde je AFP <30 nebo HCG <15, by měly být vyloučeny alternativní příčiny zvýšených hladin těchto markerů. (např. hypogonadismus testosteronovou supresí LH, hepatitida, užívání marihuany).

• Pacientům s mozkovými metastázami je umožněn vstup do studie, pokud pacienti dokončili léčbu mozkových metastáz, již nepotřebují kortikosteroidy a jsou asymptomatičtí. Subjekty s neurologickými symptomy by měly podle uvážení ošetřujícího lékaře podstoupit CT sken hlavy nebo MRI mozku k vyloučení mozkových metastáz.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (> 1000 na mm3)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (≤ 3 x ústavní ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  • Vypočtená clearance kreatininu >30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk.

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku >/= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruací před >1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Pozitivní těhotenský test v séru musí být potvrzen pánevním US, protože některé NSGCT mohou vylučovat beta-hCG a způsobit falešně pozitivní těhotenství. UZ pánve není nutné opakovat s každým cyklem, pokud to ošetřující lékař nepovažuje za nutné.

• Pacientky s reprodukčním potenciálem, definované jako nechirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definice viz výše) a nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou v reprodukčním věku Potenciál musí být ochoten dodržovat následující omezení:

  • Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s používáním alespoň 1 vysoce účinné metody antikoncepce od doby screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po poslední dávka monoterapie durvalumabem. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Důrazně se doporučuje, aby nesterilizovaní mužští partneři pacientky během tohoto období používali mužský kondom a spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu léčby drogou a období vymývání drogy je přijatelným postupem.
  • Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 180 dnů po obdržení poslední dávky kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po obdržení poslední dávky durvalumabu používat mužský kondom se spermicidem monoterapie. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Neúčastnit se sexuální aktivity je přijatelná praxe. Mužští pacienti by se měli během tohoto období zdržet dárcovství spermií. Důrazně se doporučuje, aby partnerky (ve fertilním věku) pacientů mužského pohlaví také během tohoto období používaly vysoce účinnou metodu antikoncepce.
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
• Předchozí zápis do současného studia
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 14 dnů
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥ 470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericia's Correction
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu nebo anti-CTLA-4, včetně tremelimumabu
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od zahájení studijní léčby. U menších výkonů, jako je biopsie nebo zavedení cévního vstupu, není žádný minimální časový požadavek.
• Radiace do 14 dnů od zahájení studijní léčby

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
  • Dočasné období podávání steroidů pro různé indikace, podle uvážení hlavního zkoušejícího (např. chronická obstrukční plicní nemoc, ozařování, nevolnost atd.)
• Jakákoli nevyřešená toxicita (>CTCAE stupeň 2) z předchozí protinádorové léčby. Mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by ji testovaný produkt exacerboval (např. alopecie, ztráta sluchu, periferní neuropatie).
• Plicní fibróza v anamnéze pomocí zobrazení nebo biopsie (včetně sekundární po bleomycinu), pneumonitida (včetně medikamentózní) vyžadující steroidy ≥ 3 týdny, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT) s přidruženými příznaky.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida, celiakie, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida , uveitida atd.)). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního autoimunitního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s divertikulózou
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Hypersenzitivita na durvalumab, tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza, známky akutní nebo chronické hepatitidy B , hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu nebo tremelimumabu. Inaktivované vakcíny, jako je injekční vakcína proti chřipce, jsou povoleny.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. cyklem, 1. den, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. rakovina prostaty s Gleasonovým skóre 6 a prostatický specifický antigen (PSA) 10 mg/ml atd.).
• Pacienti by měli souhlasit s tím, že nebudou darovat krev během účasti v této studii nebo alespoň 90 dnů po poslední infuzi durvalumabu nebo tremelimumabu
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící