Ibrutinib, rituximab, etoposid, prednison, vinkristin sulfát, cyklofosfamid a doxorubicin hydrochlorid při léčbě pacientů s HIV pozitivními difuzními velkými B-lymfomy stadia II-IV

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky (alespoň přes jádro nebo ideálně incizní nebo excizní biopsii) dokumentovaný CD20 pozitivní nebo negativní difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
• Pro všechny účastníky zařazené do této studie je vyžadována tkáň dostupná z diagnostické biopsie ve formě bloků, tkáňových jader nebo sklíček, která jsou k dispozici pro centrální patologii; tkáň z diagnostické tkáně fixovaná ve formalínu a zalitá v parafínu je přijatelná a doporučená; předložení institucionálních diagnostických diapozitivů je také preferováno pro všechny účastníky zařazené do studie
• Stádium II-IV onemocnění; účastník bude potřebovat měřitelné onemocnění pomocí počítačové tomografie (CT) nebo pozitronové emisní tomografie (PET), pokud je zařazen do kohorty s expanzí dávky

• HIV pozitivní; dokumentace infekce HIV-1 pomocí kteréhokoli z následujících:

  • Dokumentace diagnózy HIV v lékařském záznamu od licencovaného poskytovatele zdravotní péče;
  • Dokumentace o příjmu ART (alespoň tří různých léků) licencovaným poskytovatelem zdravotní péče (dokladem může být záznam o předpisu antiretrovirové terapie (ART) ve zdravotní dokumentaci účastníka, písemný recept na jméno účastníka pro ART, nebo lahvičky na pilulky pro ART se štítkem se jménem účastníka);
  • Detekce HIV-1 ribonukleové kyseliny (RNA) licencovaným testem HIV-1 RNA prokazujícím > 1000 kopií RNA/ml;
  • Jakýkoli licencovaný test HIV screeningové protilátky a/nebo kombinace HIV protilátka/antigen potvrzený druhým licencovaným testem HIV, jako je potvrzení HIV-1 Western blot nebo HIV rychlý multispotový test diferenciace protilátek
  • POZNÁMKA: „licencovaný“ test odkazuje na test schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ve Spojených státech amerických (U.S.), který je vyžadován pro všechny výzkumné studie potravinových léčiv (IND)
• Pouze účastníci, jejichž lymfom není léčen, mají povolenou část pro zjištění dávky; pro kohortu s expanzí dávky jak neléčení, tak účastníky, kteří dostali maximálně jeden cyklus kombinované chemoterapie, včetně režimů obsahujících rituximab, jsou způsobilí R-cyklofosfamid, doxorubicin hydrochlorid, vinkristin sulfát, prednison (CHOP) a R-EPOCH, předchozí; začátek předchozího cyklu chemoterapie musí nastat alespoň 21 dní před a maximálně 28 dní před zahájením léčby podle tohoto protokolu a takový cyklus se bude počítat do maxima 6 cyklů v rámci této studie (tj. studium mimo cyklus se bude počítat jako cyklus 1)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• počet CD4 >= 100 v kohortě pro zjištění dávky; jakmile bude kohorta pro zjištění dávky dokončena a bude-li stanovena bezpečnost, budou účastníci s jakýmkoli počtem CD4, včetně počtu CD4 < 100, povoleni ve fázi eskalace dávky
• Absolutní počet neutrofilů: >= 1 000/mm^3, pokud není snížen v důsledku postižení kostní dřeně lymfomem
• Krevní destičky: >= 75 000/mm^3, pokud není snížen v důsledku postižení kostní dřeně lymfomem
• Celkový bilirubin: =< 1,5 ústavní horní hranice normálu (ULN); je-li potenciál kvůli lymfomu, může být první cyklus podán bez ibrutinibu a pokud se transaminitidy a bilirubinémie zlepší tak, aby splňovaly parametry, může být účastník zařazen do klinické studie
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]): < 2 ústavní ULN; pokud je to potenciálně způsobeno lymfomem, bude první cyklus podán bez ibrutinibu a pokud se transaminitidy a bilirubinémie zlepší tak, aby splňovaly parametry, účastník může být zařazen do studie
• hladiny kreatininu v rámci normálních ústavních limitů; nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou; pokud není snížena v důsledku postižení ledvin lymfomem
• Účastníci nesmí užívat léky, včetně antiretrovirových (ARV) režimů, jako je kobicistat, indinavir nebo ritonavir, nebo látky se střední nebo silnou inhibicí CYP3A4; pokud před zařazením do studie užívají režim středně silného nebo silného inhibitoru CYP3A4, účastníci musí být převedeni na kvalifikační režim s poslední dávkou silného inhibitoru CYP3A4 podanou nejméně jeden týden před podáním ibrutinibu
• Ochota sexuálně aktivních účastníků používat vhodnou antikoncepci; muži i ženy ve fertilním věku, kteří jsou léčeni nebo jsou zařazeni do této studie, musí před vstupem do studie po dobu účasti ve studii, 90 dnů po ukončení léčby ibrutinibem, souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence), a 12 měsíců po poslední dávce rituximabu, podle toho, co nastane později; muži, kteří mají sex pouze s jinými muži, nemusí používat antikoncepci speciálně pro tuto studii (pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře)
• Všichni účastníci budou muset projít screeningem na hepatitidu B; všichni účastníci, kteří mají akutní hepatitidu B nebo vykazují normální transaminázy a jsou pozitivní (+) na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a IgM+ na jádrový antigen hepatitidy, nebudou způsobilí pro zařazení do studie; podle pokynů společnosti Infectious Diseases Society of America (IDSA) a Assistance for AIDS Specific Drugs (AASD) ti účastníci, kteří nevykazují žádnou imunitu, definovanou nedostatkem povrchových protilátek proti hepatitidě B, a vykazují známky chronické infekce (tj. hepatitida B [HB]sAg+, HBcore+, povrchová protilátka proti hepatitidě B [HBsAB] negativní [-]), bude během studie vyžadována léčba proti hepatitidě B, aby byli způsobilí; přesná léčba hepatitidy B bude na uvážení specialisty na infekční onemocnění nebo zkoušejícího; pokud jsou infikováni hepatitidou B, bude účastníkům povoleno zapsat se do studie za předpokladu, že testy jaterních funkcí splňují kritéria uvedená výše, neexistuje žádný důkaz cirhózy A účastníci budou muset být léčeni proti hepatitidě B
• Všichni účastníci budou muset projít screeningem na hepatitidu C; pokud jsou protilátky proti hepatitidě C pozitivní, s pozitivní hladinou RNA hepatitidy C nebo bez ní, bude účastníkům povoleno zapsat se do studie za předpokladu, že testy jaterních funkcí splňují uvedená kritéria a nemají známky cirhózy; účastníci s diagnózou hepatitidy C méně než 6 měsíců od zařazení do studie budou považováni za pacienty s akutní hepatitidou C a budou vyloučeni ze studie, POKUD není virová nálož hepatitidy C nezjistitelná
• Adekvátní srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce na echokardiogramu (ECHO) nebo vícenásobná akvizice (MUGA), která je na nebo nad ústavními normálními limity
• Účastníci musí být schopni polykat perorální pilulky
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili během posledních 4 týdnů jinou chemoterapii než R-EPOCH nebo R-CHOP nebo radioterapii jinou než paliativní ozařování pro lékařské pohotovosti (jako je komprese pupečníku)
• Předchozí cytotoxická chemoterapie nebo radioterapie tohoto lymfomu
• Rituximab do 12 měsíců před registrací do studie; jedinou výjimkou bude, pokud byl rituximab podán pro jiné indikace, než je léčba agresivního lymfomu, nebo pro jeden předchozí cyklus léčby
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty
• Účastníci, kteří dříve dostávali ibrutinib pro jinou indikaci
• Očekávané přežití < 2 měsíce
• Účastníci s anamnézou oportunní plísňové infekce nebo aktivní plísňové infekce vyžadující nebo s vysokým rizikem nutnosti profylaktickou nebo léčbu flukonazolem, vorikonazolem nebo posakonazolem
• Účastníci se známými mozkovými metastázami ze solidních nádorů by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Přítomnost druhého aktivního nádoru, jiného než nemelanomový karcinom kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo Kaposiho sarkom (KS), který vyžaduje systémovou léčbu
• V části studie zaměřené na zjištění dávky budou vyloučeni účastníci se známým nebo suspektním parenchymálním onemocněním mozku, míchy, leptomeningeálním onemocněním před zařazením do studie; v části studie s rozšiřováním dávky bude před zařazením do studie vyloučeno známé nebo suspektní parenchymální onemocnění mozku nebo míchy a/nebo suspektní nebo symptomatické leptomeningeální onemocnění; V kohortě s expanzí dávky bude povoleno pouze asymptomatické leptomeningeální onemocnění
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib nebo jiná činidla použitá ve studii
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotenství nebo kojení; u žen ve fertilním věku musí být proveden těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby ibrutinibem; těhotná žena; kojení musí být přerušeno kvůli neznámým, ale potenciálním rizikům pro kojené dítě
• Není schopen splnit požadavky protokolu nebo není schopen poskytnout adekvátní informovaný souhlas podle názoru hlavního zkoušejícího
• Závažné, probíhající, nezhoubné onemocnění nebo infekce, které by podle názoru zkoušejícího a/nebo zadavatele ohrozily jiné cíle protokolu; účastníci s aktivními oportunními infekcemi nejsou způsobilí
• Velký chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, ke kterému došlo 4 týdny před vstupem do studie; splenektomie nebude považována za vylučující velký chirurgický výkon
• Anamnéza kožních nebo mukokutánních reakcí nebo nemocí v minulosti, z jakékoli příčiny, natolik závažné, že způsobily hospitalizaci nebo neschopnost jíst nebo pít déle než 2 dny; toto vyloučení se týká dlouhodobé možnosti závažných kožních nebo mukokutánních reakcí na rituximab, které se mohou vyskytovat se zvýšenou frekvencí u účastníků, kteří měli v minulosti závažné kožní onemocnění nebo reakce
• Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před vstupem do studie, srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované komorové arytmie, klinicky významné perikardiální onemocnění nebo elektrokardiografický průkaz akutního ischemického nebo aktivního převodního systému abnormality