Vitamin D u lékově rezistentní epilepsie (EPI-D)

Cílem této studie je prokázat efekt kompenzace deficitu vitaminu D v léčbě farmakorezistentní epilepsie s vysokou úrovní důkazů u velké populace. Zkoušející si proto klade za cíl provést kontrolovanou multicentrickou prospektivní dvojitě zaslepenou randomizovanou studii u 400 pacientů.

Experimentální design

Po referenčním období pro sběr klinických údajů a četnosti záchvatů podstoupí všichni způsobilí pacienti biologické analýzy včetně sérových hladin vitaminu D, vápníku, kreatininu a albuminu. V případě prokázaného nedostatku (25(OH)D

Experimentální skupina: farmakorezistentní epileptici suplementovaní vitaminem D. Podávaný vitamin D odpovídá schématu popsanému níže. Kontrolní skupina: farmakorezistentní epileptici suplementováni placebem, podaná dávka placeba je rovna terapeutickému dávkovacímu schématu vitaminu D. Randomizace bude centralizována a stratifikována podle centra (s ohledem na lokální disparity) a podle výsledků sérové ​​hladiny při zachování prahu 10 ng/ml pro definici těžkého deficitu, 20 ng/ml pro střední deficit a 30 ng/ml pro mírný deficit vitaminu D.

Hodnoceným lékem je vitamin D3 (cholekalciferol), podávaný ve formě perorálního roztoku (2 ml) s obsahem 100 000 IU, vyráběný laboratoří CRINEX a uváděný na trh pod názvem UVEDOSE®. Terapeutická indikace je léčba a/nebo profylaxe nedostatku vitaminu D. Obvyklá suplementace u dospělých je 1 až 2 dávky za měsíc v závislosti na závažnosti nedostatku, udržovací dávka se pohybuje od 1 dávky každý měsíc nebo každé 2 až 3 měsíce.

Podávání v experimentální skupině a kontrolní skupině Schéma suplementace je založeno na obvyklých doporučeních, ale nebere v úvahu závažnost počátečního nedostatku, který by nebylo možné realizovat v kontextu dvojitě zaslepené studie (zejména potřeba upravit každou dávku placeba v kontrolní skupině, což riskuje studii proveditelnosti). Aby se vypořádali s tímto potenciálním zkreslením, výzkumníci zvolili suplementační schéma odpovídající středně těžkému nedostatku (25(OH)D >10 a

Schéma dávkování je následující:

UVEDOSE: 1 dávka 100 000 IU každých 15 dní po dobu 2 měsíců, poté 100 000 IU 3. měsíc (5 dávek během prvních 3 měsíců). Dávkování 25(OH)D bude provedeno po 3 a 6 měsících, aby se ověřilo kompenzování počátečního nedostatku a zabránilo se riziku předávkování. Současně bude prováděno monitorování sérového kalcia, albuminu a kreatininu. Udržovací terapie v léčebné skupině bude nastavena na 100 000 IU měsíčně po dobu 6 měsíců (11 dávek po dobu 12 měsíců sledování). Po zaslepeném období bude aplikováno totéž u kontrolní skupiny (5 dávek za 3 měsíce a 1 dávka za měsíc po dobu 3 měsíců, 8 dávek po dobu 12 měsíců sledování).

Kromě předávkování se neočekávají žádné vedlejší účinky. Podezření na předávkování vitaminem D může vzniknout v případě výskytu jednoho nebo více z následujících příznaků: bolest hlavy, astenie, anorexie, ztráta hmotnosti; nevolnost, zvracení; polyurie, polydipsie, dehydratace; vysoký krevní tlak; kalciová litiáza; renální insuficience. Biologické příznaky odrážející předávkování vitaminem D jsou hyperkalcémie s hyperkalciurií. Sérové ​​hladiny 25(OH)D od 100 do 150 ng/ml jsou výjimečně doprovázeny hyperkalcémií. Vysoké riziko hyperkalcémie s klinickými důsledky je hlášeno pro hladiny kolem 250 ng/ml, zatímco žádné toxické účinky nejsou popsány pro hladiny v séru 100 ng/ml a/nebo hladiny vápníku v séru >2,70 mmol/l; pokud je sérový vápník > 2,60 a 2,60 mmol/l. Léčba vitaminem D bude ukončena také v případě, že kreatinin je >200 μmol/l. Vitamin D nezpůsobuje žádné známé lékové interakce. Jeho metabolismus je však urychlen při kombinaci s léky indukujícími enzymy, včetně antiepileptik.

Celá léčba bude poskytnuta každému pacientovi pomocí sady 5 dávek UVEDOSE po randomizaci v experimentální skupině a odslepení v kontrolní skupině podle stanoveného protokolu. Léčebné schéma bude jasně vysvětleno a termíny ošetření uvedeny v přiloženém rozvrhu. Udržovací terapie bude poskytována za stejných podmínek.

Pacienti si do tohoto kalendáře poznamenají datum účinnosti každé dávky a přinesou prázdné obaly během návštěvy ve 3 měsících, 6 měsících a 12 měsících. Značení provede laboratoř CRINEX, soupravy budou dodány do lékárenských center. Lékárna každého zúčastněného centra bude zajišťovat správu vratek a likvidaci zpracovatelských jednotek. Pacienti v kontrolní skupině dostanou placebo vitaminu D stejným způsobem jako experimentální pacienti.

Studie zahrnuje screeningovou návštěvu následovanou 3měsíčním referenčním obdobím, inkluzní návštěvu následovanou randomizací, dvě následné návštěvy (3 a 6 měsíců) a návštěvu na konci studie po 12 měsících. Délka studie pro každého pacienta je 12 měsíců po 3měsíční referenční fázi. Dvojitě zaslepená fáze je mezi randomizací (V1) a 3měsíční návštěvou (V2), následovaná 9měsíční otevřenou fází pro 2 skupiny Nakonec budou všichni pacienti s deficitem vitaminu D kompenzováni o 3 měsíce vyšší fáze léčby dávkou a 6měsíční udržovací fáze pro experimentální skupinu. Kontrolní skupina bude dostávat placebo po dobu 3 měsíců, poté léčbu vitamínem D zahrnující 3 měsíce vyšší dávku a 3 měsíce udržovací fázi.

Doba trvání inkluzí je naplánována na 12 měsíců, při délce výzkumu 24 měsíců. Všichni způsobilí pacienti, kteří splňují kritéria ILAE (Mezinárodní liga proti epilepsii) pro rezistenci na léky a kritéria pro zařazení, budou informováni o možnosti zúčastnit se tohoto výzkumu. V případě přijetí budou účastníci požádáni o vyplnění přesného deníku záchvatů po dobu 3 měsíců před jejich zařazením do studie (V0). Antiepileptická léčba by se během referenčního období neměla měnit. Pacient v tomto období nemůže přijímat vitamin D.

Inkluzní návštěva (V1):

Po získání informovaného souhlasu a ověření kritérií pro zařazení se zaznamená frekvence záchvatů a provede se stanovení hladiny 25(OH)D v séru. Koncentrace vitaminu D v séru je stanovena stejnou technikou v každém centru (imunoluminometrická CLIA (Chemiluminescence Immunoassay Analyzer) - Liaison XL). Koncentrace sérového vápníku, albuminu a kreatininu se stanovuje v biochemické laboratoři zúčastněného centra. Vlastní dotazníky (škála vlivu únavy: FIS, stupnice nemocniční úzkostné deprese: HAD, kvalita života u epilepsie: QOLIE 31) jsou vyplněny a předány zkoušejícímu. Klinická a demografická data jsou shromažďována na kazuistice. Po obdržení výsledků hladiny 25(OH)D jsou pacienti, u kterých je deficit objektivizován (25(OH)D

3měsíční návštěva (V2): Klinické vyšetření, frekvence záchvatů, stanovení hladin 25(OH)D, sérového vápníku, albuminu, kreatininu) a škál (FIS, HAD, QOLIE 31); sledování shody (poměr balení a kontrola dat); zrušení fáze zaslepení. Zavedení suplementace vitaminu D ve skupině s placebem podle původního plánu, sledování suplementace vitaminem D v experimentální skupině, ukončení, pokud je hladina v séru >100 ng/ml a/nebo sérový vápník >2,70 mmol/l a/nebo kreatinin > 200 μmol/l. Kontrola sérového vápníku, pokud je mezi 2,60 a 2,70 mmol/l, přerušte, pokud > 2,60 mmol/l.

6měsíční návštěva (V3): obdoba V2, udržovací suplementace ve 2 skupinách: 1 dávka měsíčně po dobu 3 měsíců, s výjimkou biologické kontraindikace.

Návštěva na konci studie (V4, 12 měsíců) podobná V1-V2, zastavení studie s vitamínem D. V případě zhoršení klinické situace vyžadující úpravu antiepileptické léčby (s výjimkou jednorázové léčby benzodiazepiny) bude pacient považován za nereagujícího, ale nebude vyloučen ze studie. Frekvence záchvatů v tomto případě pro primární kritérium posouzení bude frekvence před změnou léčby (metoda LOCF).