Intenzivní program se čtyřnásobnou indukcí a konsolidací plus tandemová autologní transplantace kmenových buněk u nově diagnostikovaných vysoce rizikových pacientů s mnohočetným myelomem (IFM 2018-04)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku 18 let nebo starší, mladší 66 let (< 66 let)
2. Dobrovolný písemný informovaný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že subjekt může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

3. Subjekt musí mít zdokumentovaný mnohočetný myelom splňující diagnostická kritéria pro symptomatický myelom Mnohočetné a měřitelné onemocnění, jak je definováno:

   • Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni ≥ 10 % nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu A jedna nebo více z následujících příhod definujících myelom:

     • Hyperkalcémie: sérový vápník > 0,25 mmol/l vyšší než ULN nebo > 2,75 mmol/l
     • Renální insuficience: clearance kreatininu < 40 ml/min nebo sérový kreatinin > 177 μmol/l
     • Anémie: hemoglobin > 2 g/dl pod spodní hranicí normálu nebo hemoglobin < 10 g/dl
     • Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenovém snímku skeletu, CT nebo PET-CT nebo u pacienta s indolentním myelomem
     • Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně ≥ 60 %
     • Zapojený: nezúčastněný poměr volného lehkého řetězce v séru ≥ 100
     • Superior 1 fokální léze ve studiích MRI
   • Měřitelné onemocnění definované takto:

   M-složka ≥ 5g/l, a/nebo M-složka moči ≥ 200 mg/24h a/nebo sérum Free Light Chain ≥ 100 mg/l.

4. Nově diagnostikovaní jedinci způsobilí pro vysokodávkovou terapii a autologní transplantaci kmenových buněk
5. Subjekt musí mít vysoce rizikové onemocnění podle analýzy FISH: del(17p), nebo t(14;16) nebo t(4;14). Hraniční hodnota FISH pozitivity pro definici přítomnosti del(17p) v této studii je 50 %
6. Skóre stavu výkonu Karnofsky ≥ 50 %
7. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 10 až 14 dnů před terapií a opakovat jej během 24 hodin před zahájením studie. Musí se zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku nebo začít se 2 přijatelnými metodami antikoncepce užívanými ve stejnou dobu, počínaje nejméně 4 týdny před zahájením léčby lenalidomidem a pokračovat po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce lenalidomidu. Ženy musí také souhlasit s oznámením těhotenství nebo pochybností o těhotenství během studie.
8. Muži musí souhlasit s tím, že nezplodí dítě, a souhlasit s používáním latexového kondomu během terapie a po dobu 4 týdnů po poslední dávce studovaného léku, a to i v případě, že měli úspěšnou vasektomii, pokud je jejich partnerka v plodném věku.

9. Subjekt musí mít během screeningové fáze klinické laboratorní hodnoty před léčbou splňující následující kritéria (laboratorní testy by se měly opakovat, pokud byly provedeny více než 15 dní před C1D1):

   1. Hemoglobin ≥ 7,5 g/dl. Předchozí transfuze červených krvinek nebo použití rekombinantního lidského erytropoetinu je povoleno;
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 Giga/l (použití GCSF je povoleno);
   3. ASAT ≤ 3 x ULN;
   4. ALT ≤ 3 x ULN;
   5. Celkový bilirubin ≤ 3 x ULN (kromě subjektů s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom, přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN);
   6. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min/1,73 m²;
   7. Korigovaný sérový vápník ≤ 14 mg/dl; nebo volný ionizovaný vápník ≤6,5 mg/dl;
   8. Počet krevních destiček ≥ 50 Giga/l u subjektů, u kterých < 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky; jinak počet trombocytů > 50 Giga/l (transfuze nejsou povoleny k dosažení tohoto minimálního počtu trombocytů).
10. Příslušnost k francouzskému systému sociálního zabezpečení nebo příjemce z takového systému

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty nesměly být dříve léčeny žádnou systémovou terapií mnohočetného myelomu. Předchozí léčba kortikosteroidy nebo radiační terapií nediskvalifikuje pacienta (maximální dávka kortikosteroidů by neměla překročit ekvivalent 160 mg dexamethasonu za 2 týdny). Od data poslední radioterapie musí uplynout dva týdny. Zařazení subjektů, které vyžadují souběžnou radioterapii (která musí být lokalizována ve velikosti svého pole), by mělo být odloženo, dokud nebude radioterapie dokončena a neuplynou 2 týdny od posledního data terapie
2. Subjekt dříve dostával daratumumab nebo jiné anti-CD38 terapie
3. Subjekt má diagnózu primární amyloidózy, monoklonální gamapatie neurčeného významu, doutnající mnohočetný myelom nebo solitární plazmocytom.
4. Subjekt má diagnózu Waldenströmovy makroglobulinémie nebo jiných stavů, ve kterých je přítomen IgM M-protein v nepřítomnosti klonální infiltrace plazmatických buněk s lytickými kostními lézemi.
5. Subjekt měl plazmaferézu do 28 dnů od C1D1.
6. Subjekt vykazuje klinické známky meningeálního postižení mnohočetného myelomu.
7. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie podle NYHA třídy III nebo IV srdeční selhání, nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému
8. Nekontrolovaná hypertenze
9. Subjekty se známou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) s nuceným exspiračním objemem (FEV1) za 1 sekundu < 50 % předpokládaného normálu. Mějte na paměti, že testování FEV1 je vyžadováno u pacientů s podezřením na CHOPN a subjekty musí být vyloučeny, pokud FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
10. Subjekty s anamnézou středně těžkého nebo těžkého perzistujícího astmatu během posledních 2 let nebo s nekontrolovaným astmatem jakékoli klasifikace v době screeningu (Všimněte si, že subjekty, které v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, jsou ve studii povoleny).
11. Subjekt má plazmatickou leukémii (podle kritéria WHO: ≥ 20 % buněk v periferní krvi s absolutním počtem plazmatických buněk více než 2 × 10^9/l) nebo polyneuropatii, organomegalii, endokrinopatii, monoklonální protein a kožní změny syndrom.
12. Systémová léčba silnými inhibitory CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin), silnými inhibitory CYP3A (jako klarithromycin, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) nebo silnými induktory CYP3A (jako rifampin, rifabutineptin, carbamazfosfosrifyafenin, carbamazfosfosrifyafenin, rifafenin fenobarbital), nebo použití Ginkgo biloba nebo třezalky tečkované během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
13. Známá intolerance steroidní terapie
14. Anamnéza přecitlivělosti na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích nebo na souběžnou medikaci požadovanou ve studii
15. Subjekt prodělal velký chirurgický zákrok během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo se plně nezotaví z chirurgického zákroku, nebo má operaci naplánovanou během doby, kdy se očekává, že se subjekt zúčastní studie. Kyfoplastika nebo vertebroplastika nejsou považovány za velký chirurgický zákrok.
16. Klinicky relevantní aktivní infekce nebo závažné komorbidní zdravotní stavy
17. Předchozí malignita s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku, prsu nebo prostaty bez onemocnění po dobu 5 let.
18. Žena, která je těhotná nebo kojí + muž a žena odmítající antikoncepční podmínky
19. Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění pravděpodobně naruší účast ve studii
20. Nekontrolovaný diabetes mellitus
21. Známá infekce HIV; Známá aktivní virová infekce hepatitidy B nebo C; nebo jiné probíhající nekontrolované infekce
22. Výskyt gastrointestinálního onemocnění, které může významně po absorpci perorálních léků
23. Subjekty neschopné nebo neochotné podstoupit antitrombotickou profylaktickou léčbu
24. Osoba pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo zbavená svobody soudním nebo správním rozhodnutím