Randomizovaná zkouška inhalovaného oxidu dusnatého pro zvýšení perfuze tkání u sepse

Sepse je běžné a ničivé onemocnění, které je ve Spojených státech každoročně zodpovědné za 215 000 úmrtí a je hlavní příčinou úmrtí u kriticky nemocných pacientů. Sepse je nyní uznávána jako naléhavá situace citlivá na čas, protože pacienti mají nejlepší šanci na přežití, pokud jsou účinné terapeutické intervence poskytnuty co nejdříve. Včasná cílená terapie (EGDT), protokolem řízená resuscitační strategie zaměřená na včasnou optimalizaci globálních hemodynamických parametrů, může zachránit životy. Použití protokolu EGDT bylo spojeno s největším přínosem pro mortalitu, který byl dosud prokázán v randomizovaných kontrolovaných studiích sepse; sepse však stále nese extrémně vysokou mortalitu (~30 %), a to i při účinném EGDT. Vzhledem k tomu, že perfuze tkání při sepsi může zůstat výrazně narušena navzdory normalizaci globální hemodynamiky, cílení na makrocirkulační cíle resuscitace (např. krevní tlak, srdeční výdej) samy o sobě nemusí stačit.

Mikrocirkulační dysfunkce je klíčovým prvkem v patogenezi sepse. Mikrocirkulační dysfunkce způsobuje zhoršení tkáňové perfuze nezávisle na globální hemodynamice a předpokládá se, že je kritickým faktorem ve vývoji orgánové dysfunkce vyvolané sepsí, zejména v nejranější fázi terapie sepse. Ortogonální polarizační spektrální (OPS) videomikroskopie je technika, která umožňuje neinvazivní hodnocení mikrocirkulace u lidských subjektů. Při použití OPS techniky byla rostoucí závažnost časných poruch mikrocirkulace u pacientů se sepsí spojena s akutním multiorgánovým selháním a mortalitou. Nedávno jsme prokázali, že časné poruchy mikrocirkulačního průtoku u pacientů se sepsí byly závažnější u pacientů, kteří nepřežili, ve srovnání s přeživšími, a to i při aplikaci EGDT. Včasné rozpoznání mikrocirkulační dysfunkce a její zvrácení může vést ke zlepšení výsledku. V současné době však neexistují žádné terapie, které by se specificky zaměřovaly na mikrocirkulaci u sepse. Nové strategie, které jdou nad rámec optimalizace globální hemodynamiky a jejichž cílem je zlepšit mikrocirkulační průtok krve, by mohly být novou hranicí pro resuscitaci sepse. Vzhledem k tomu, že časná resuscitační fáze terapie představuje největší příležitost pro ovlivnění klinického výsledku u sepse, zdá se, že je to také nejslibnější okno příležitosti prokázat přínos při zkoumání nových terapií.

Oxid dusnatý (NO) je endogenní molekula, která je nezbytná pro udržení mikrocirkulační homeostázy. Oxid dusnatý se stává zvláště kritickým pro ochranu průchodnosti, integrity a funkce mikrocirkulace, když je mikrocirkulace vystavena vážnému poškození (např. sepse). I když je produkce NO při sepsi globálně upregulována, produkce NO je na mikrocirkulační úrovni heterogenní mezi orgánovými systémy a uvnitř nich. Domníváme se, že exogenní podávání NO může zachovat mikrocirkulační průtok při sepsi, a předpokládáme, že to bude účinná terapie ke zvýšení perfuze tkání. Inhalovaný oxid dusnatý (iNO) může účinně dodávat NO do distální mikrocirkulace a „otevřít“ nízkoprůtokové mikrocirkulační jednotky prostřednictvím modulace mikrovaskulárního tonu a také antiadhezivních účinků na mikrovaskulární endotel. Protože se neočekává, že by iNO vyvolal nebo zhoršil arteriální hypotenzi u pacientů se sepsí, je podávání iNO ​​ideální metodou k testování hypotéz o účincích exogenního NO na mikrocirkulaci u sepse.

Předpokládáme, že iNO zvýší mikrocirkulační perfuzi při resuscitaci sepse a toto zvýšení mikrocirkulačního průtoku bude spojeno se zlepšenou clearance laktátu (důležitý ukazatel účinnosti resuscitace) a snížením orgánového selhání (kritické měřítko výsledku orientovaného na pacienta). Abychom ověřili naši hypotézu, vytvořili jsme dva vzájemně související specifické cíle:

Specifický cíl 1: Zjistit, zda iNO může zvýšit tkáňovou perfuzi při resuscitaci sepse. V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii budeme hodnotit účinek iNO ve srovnání s placebem na indexy mikrocirkulační perfuze u pacientů se sepsí, kteří vykazují přetrvávající poruchu mikrocirkulačního průtoku po dosažení globálních hemodynamických endpointů resuscitace během EGDT.

Specifický cíl 2: Zjistit, zda zlepšení mikrocirkulační perfuze zprostředkované iNO při sepsi vede k účinnější resuscitaci a snížení orgánového selhání. V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii vyhodnotíme účinek iNO na klinické výsledky pacientů se sepsí: [(a) zvýšení clearance laktátu z 0-2 hodin a (b) snížení sekvenčního hodnocení selhání orgánů (SOFA) skóre od 0 do 24 hodin].