Léčba anti-IL-1 u dětí Diabetická ketoacidóza (DKA) při diagnostice diabetu 1. typu
16. dubna 2019 aktualizováno: University of Colorado, Denver
Léčba anti-IL-1 u dětí Diabetická ketoacidóza (DKA) při diagnostice diabetu 1. typu.
Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2.
Specifickým cílem je zhodnotit proveditelnost a bezpečnost léčby anti-IL-1 (interleukin 1) v průběhu standardní terapie diabetické ketoacidózy u dětí a její vliv na intrakraniální tlak.
Přehled studie
Postavení
Staženo
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Anakinra je plně lidský IL-1ra (agonista receptoru interleukinu 1) licencovaný v roce 2001 FDA pro léčbu revmatoidní artritidy. Kompetitivně se váže na receptor IL-1, čímž blokuje signalizaci IL-1. Jedná se o krátkodobě působící činidlo, které vyžaduje denní subkutánní podávání v dávce 1-2 mg/kg, maximálně 100 mg/dávka. Je účinný při snižování HbA1c (glykovaného hemoglobinu) u T2D (diabetes 2. typu) a v Evropě probíhá randomizovaná studie s anakinrou u T1D (diabetes 1. typu) v nedávné době. Celkově se anakinra používá u dospělých a dětí s dobrým bezpečnostním záznamem již více než 10 let. Mezi méně časté vedlejší účinky patří infekce, neutropenie, nevolnost, průjem, kardiopulmonální zástava, symptomy podobné chřipce a produkce protilátek proti anakinře.
Design studie: Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná RCT (randomizovaná kontrolovaná studie) s alokací 2:1 (14 aktivních léčeb vs. 7 placebo). Léčba Anakinrou bude podávána jako bolus 2 mg/kg intravenózní infuzí po dobu 30 minut s následnou infuzí 2 mg/kg/hodinu po dobu 4 hodin bezprostředně po potvrzení diagnózy DKA (diabetická ketoacidóza) a při laboratorních bezpečnostních parametrech jsou dostupné (CBC (kompletní krevní obraz) a těhotenský test) a po získání souhlasu. Primární výsledky: Bezpečnost a snášenlivost léčby anti-IL-1 (anakinra) během počátečního 24hodinového období léčby DKA. Sekundární výsledky: Průměr pouzdra zrakového nervu (hranice pro definování mozkového edému: 4,5 mm); Změny hladin cytokinů během léčby anakinrou.
Typ studie
Intervenční
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
- University of Colorado, Anschutz Medical Campus
-
Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
- Childrens Hospital Colorado
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
8 let až 18 let (Dítě, Dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk 8-18 let při diagnóze diabetu 1
Diabetická ketoacidóza s:
- koncentrace glukózy v plazmě >300 mg/dl,
- žilní pH <7,30 nebo
- koncentrace bikarbonátu v séru <15 mmol/l, a
- ketony v moči nebo séru
hematologie:
- WBC >3000 x 109/L;
- krevní destičky >100 000 x 109/l;
- hemoglobin > 10,0 g/dl
- Negativní krevní těhotenský test u žen.
Kritéria vyloučení:
Děti se základními poruchami, včetně:
- aktivní autoimunitní porucha nebo porucha imunitní nedostatečnosti jiná než diabetes 1.
- malignita,
- transplantace orgánů,
- jakýkoli stav vyžadující chronické užívání kortikosteroidů
- Předchozí imunoterapie k prevenci diabetu 1. typu
- Současná nebo předchozí infekce HIV, hepatitida B nebo hepatitida C hodnocená podle anamnézy
- Pacienti, kteří mají DKA současně s užíváním alkoholu nebo drog,
- Úraz hlavy,
- Meningitida nebo jiné stavy, které mohou ovlivnit neurologické funkce
- Selhání ledvin
- Jakýkoli zdravotní nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího bránil úplné účasti ve studii, nebo který by představoval významné riziko pro účast subjektu
Pacienti s anamnézou známé přecitlivělosti na:
- proteiny odvozené od E coli,
- anakinra, popř
- jakékoli složky zkoumaného léčivého přípravku
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Aktivní léčba
14 subjektů dostávalo aktivní léčbu Anakinrou.
|
Léčba Anakinrou bude podána I.V. jako bolus 2 mg/kg podávaný intravenózní infuzí po dobu 30 minut s následnou infuzí 2 mg/kg/hodinu po dobu 4 hodin.
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
7 subjektů dostane komparátor placeba.
|
Placebo bude podáno 7 subjektům.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Frekvence nežádoucích příhod
Časové okno: 24 hodin
|
Typ a počet nežádoucích příhod souvisejících s léčbou anti-IL-1 (anakinra) během počátečního 24hodinového období léčby DKA.
|
24 hodin
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Arleta Rewers, MD, Phd, University of Colorado, Denver
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Rewers A, Chase HP, Mackenzie T, Walravens P, Roback M, Rewers M, Hamman RF, Klingensmith G. Predictors of acute complications in children with type 1 diabetes. JAMA. 2002 May 15;287(19):2511-8. doi: 10.1001/jama.287.19.2511.
- Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, Leslie KS, Hachulla E, Quartier P, Gitton X, Widmer A, Patel N, Hawkins PN; Canakinumab in CAPS Study Group. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med. 2009 Jun 4;360(23):2416-25. doi: 10.1056/NEJMoa0810787.
- Leslie KS, Lachmann HJ, Bruning E, McGrath JA, Bybee A, Gallimore JR, Roberts PF, Woo P, Grattan CE, Hawkins PN. Phenotype, genotype, and sustained response to anakinra in 22 patients with autoinflammatory disease associated with CIAS-1/NALP3 mutations. Arch Dermatol. 2006 Dec;142(12):1591-7. doi: 10.1001/archderm.142.12.1591.
- Rewers A, Klingensmith G, Davis C, Petitti DB, Pihoker C, Rodriguez B, Schwartz ID, Imperatore G, Williams D, Dolan LM, Dabelea D. Presence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of diabetes mellitus in youth: the Search for Diabetes in Youth Study. Pediatrics. 2008 May;121(5):e1258-66. doi: 10.1542/peds.2007-1105.
- Maniatis AK, Goehrig SH, Gao D, Rewers A, Walravens P, Klingensmith GJ. Increased incidence and severity of diabetic ketoacidosis among uninsured children with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes. 2005 Jun;6(2):79-83. doi: 10.1111/j.1399-543X.2005.00096.x.
- Muir AB, Quisling RG, Yang MC, Rosenbloom AL. Cerebral edema in childhood diabetic ketoacidosis: natural history, radiographic findings, and early identification. Diabetes Care. 2004 Jul;27(7):1541-6. doi: 10.2337/diacare.27.7.1541.
- Glaser NS, Wootton-Gorges SL, Buonocore MH, Marcin JP, Rewers A, Strain J, DiCarlo J, Neely EK, Barnes P, Kuppermann N. Frequency of sub-clinical cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. Pediatr Diabetes. 2006 Apr;7(2):75-80. doi: 10.1111/j.1399-543X.2006.00156.x.
- Edge JA, Hawkins MM, Winter DL, Dunger DB. The risk and outcome of cerebral oedema developing during diabetic ketoacidosis. Arch Dis Child. 2001 Jul;85(1):16-22. doi: 10.1136/adc.85.1.16.
- Edge JA. Cerebral oedema during treatment of diabetic ketoacidosis: are we any nearer finding a cause? Diabetes Metab Res Rev. 2000 Sep-Oct;16(5):316-24. doi: 10.1002/1520-7560(2000)9999:99993.0.co;2-r.
- Glaser N, Barnett P, McCaslin I, Nelson D, Trainor J, Louie J, Kaufman F, Quayle K, Roback M, Malley R, Kuppermann N; Pediatric Emergency Medicine Collaborative Research Committee of the American Academy of Pediatrics. Risk factors for cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. The Pediatric Emergency Medicine Collaborative Research Committee of the American Academy of Pediatrics. N Engl J Med. 2001 Jan 25;344(4):264-9. doi: 10.1056/NEJM200101253440404.
- Wolfsdorf J, Glaser N, Sperling MA; American Diabetes Association. Diabetic ketoacidosis in infants, children, and adolescents: A consensus statement from the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006 May;29(5):1150-9. doi: 10.2337/diacare.2951150. No abstract available.
- Blamire AM, Anthony DC, Rajagopalan B, Sibson NR, Perry VH, Styles P. Interleukin-1beta -induced changes in blood-brain barrier permeability, apparent diffusion coefficient, and cerebral blood volume in the rat brain: a magnetic resonance study. J Neurosci. 2000 Nov 1;20(21):8153-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-21-08153.2000.
- Hoffman WH, Burek CL, Waller JL, Fisher LE, Khichi M, Mellick LB. Cytokine response to diabetic ketoacidosis and its treatment. Clin Immunol. 2003 Sep;108(3):175-81. doi: 10.1016/s1521-6616(03)00144-x.
- Glaser N. Cerebral injury and cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis: could cerebral ischemia and reperfusion injury be involved? Pediatr Diabetes. 2009 Dec;10(8):534-41. doi: 10.1111/j.1399-5448.2009.00511.x. Epub 2009 Oct 10. No abstract available.
- Mulcahy NJ, Ross J, Rothwell NJ, Loddick SA. Delayed administration of interleukin-1 receptor antagonist protects against transient cerebral ischaemia in the rat. Br J Pharmacol. 2003 Oct;140(3):471-6. doi: 10.1038/sj.bjp.0705462. Epub 2003 Aug 26.
- Banwell V, Sena ES, Macleod MR. Systematic review and stratified meta-analysis of the efficacy of interleukin-1 receptor antagonist in animal models of stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2009 Jul-Aug;18(4):269-76. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2008.11.009.
- Clark SR, McMahon CJ, Gueorguieva I, Rowland M, Scarth S, Georgiou R, Tyrrell PJ, Hopkins SJ, Rothwell NJ. Interleukin-1 receptor antagonist penetrates human brain at experimentally therapeutic concentrations. J Cereb Blood Flow Metab. 2008 Feb;28(2):387-94. doi: 10.1038/sj.jcbfm.9600537. Epub 2007 Aug 8.
- Emsley HC, Smith CJ, Georgiou RF, Vail A, Hopkins SJ, Rothwell NJ, Tyrrell PJ; Acute Stroke Investigators. A randomised phase II study of interleukin-1 receptor antagonist in acute stroke patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Oct;76(10):1366-72. doi: 10.1136/jnnp.2004.054882.
- Kitley JL, Lachmann HJ, Pinto A, Ginsberg L. Neurologic manifestations of the cryopyrin-associated periodic syndrome. Neurology. 2010 Apr 20;74(16):1267-70. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181d9ed69.
- Mandrup-Poulsen T, Bendtzen K, Nerup J, Dinarello CA, Svenson M, Nielsen JH. Affinity-purified human interleukin I is cytotoxic to isolated islets of Langerhans. Diabetologia. 1986 Jan;29(1):63-7. doi: 10.1007/BF02427283.
- Atkinson MA, Wilson SB. Fatal attraction: chemokines and type 1 diabetes. J Clin Invest. 2002 Dec;110(11):1611-3. doi: 10.1172/JCI17311. No abstract available.
- Mandrup-Poulsen T, Pickersgill L, Donath MY. Blockade of interleukin 1 in type 1 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2010 Mar;6(3):158-66. doi: 10.1038/nrendo.2009.271.
- Kaas A, Pfleger C, Hansen L, Buschard K, Schloot NC, Roep BO, Mortensen HB; Hvidore Study Group on Childhood Diabetes. Association of adiponectin, interleukin (IL)-1ra, inducible protein 10, IL-6 and number of islet autoantibodies with progression patterns of type 1 diabetes the first year after diagnosis. Clin Exp Immunol. 2010 Sep;161(3):444-52. doi: 10.1111/j.1365-2249.2010.04193.x.
- Pickersgill LM, Mandrup-Poulsen TR. The anti-interleukin-1 in type 1 diabetes action trial--background and rationale. Diabetes Metab Res Rev. 2009 May;25(4):321-4. doi: 10.1002/dmrr.960. Erratum In: Diabetes Metab Res Rev. 2009 Nov;25(8):780.
- Kindt S, Vanden Berghe P, Boesmans W, Roosen L, Tack J. Prolonged IL-1beta exposure alters neurotransmitter and electrically induced Ca(2+) responses in the myenteric plexus. Neurogastroenterol Motil. 2010 Mar;22(3):321-e85. doi: 10.1111/j.1365-2982.2009.01414.x. Epub 2009 Oct 1.
- Schroder K, Zhou R, Tschopp J. The NLRP3 inflammasome: a sensor for metabolic danger? Science. 2010 Jan 15;327(5963):296-300. doi: 10.1126/science.1184003.
- Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, Volund A, Ehses JA, Seifert B, Mandrup-Poulsen T, Donath MY. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2007 Apr 12;356(15):1517-26. doi: 10.1056/NEJMoa065213.
- Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, Ehses JA, Donath MY, Mandrup-Poulsen T. Sustained effects of interleukin-1 receptor antagonist treatment in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009 Sep;32(9):1663-8. doi: 10.2337/dc09-0533. Epub 2009 Jun 19.
- Donath, M. Y., Weder, C., and Brunner, A. XOMA 052, a potential disease modifying anti-ILbeta antibody, shows sustained HbA1c reductions 3 months after a single injection with no increases in safety parameters in subjects with type 2 diabetes. Diabetes 58[Suppl. 1], A30. 2009. Ref Type: Abstract
- Rewers, A Klingensmith G Brown A Rewers M. Children presenting in DKA at diagnosis have higher HbA1cduring initial 8 years of type 1 diabetes independently of access to care and ethnicity. Pediatric Diabetes 8[Suppl. 7], 32. 2007. Ref Type: Abstract
- Glaser NS, Marcin JP, Wootton-Gorges SL, Buonocore MH, Rewers A, Strain J, DiCarlo J, Neely EK, Barnes P, Kuppermann N. Correlation of clinical and biochemical findings with diabetic ketoacidosis-related cerebral edema in children using magnetic resonance diffusion-weighted imaging. J Pediatr. 2008 Oct;153(4):541-6. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.04.048. Epub 2008 Jun 27.
- Quiros JA, Marcin JP, Kuppermann N, Nasrollahzadeh F, Rewers A, DiCarlo J, Neely EK, Glaser N. Elevated serum amylase and lipase in pediatric diabetic ketoacidosis. Pediatr Crit Care Med. 2008 Jul;9(4):418-22. doi: 10.1097/PCC.0b013e318172e99b.
- Rewers A, McFann K, Chase HP. Bedside monitoring of blood beta-hydroxybutyrate levels in the management of diabetic ketoacidosis in children. Diabetes Technol Ther. 2006 Dec;8(6):671-6. doi: 10.1089/dia.2006.8.671.
- Galea J, Ogungbenro K, Hulme S, Greenhalgh A, Aarons L, Scarth S, Hutchinson P, Grainger S, King A, Hopkins SJ, Rothwell N, Tyrrell P. Intravenous anakinra can achieve experimentally effective concentrations in the central nervous system within a therapeutic time window: results of a dose-ranging study. J Cereb Blood Flow Metab. 2011 Feb;31(2):439-47. doi: 10.1038/jcbfm.2010.103. Epub 2010 Jul 14.
- Gueorguieva I, Clark SR, McMahon CJ, Scarth S, Rothwell NJ, Tyrrell PJ, Hopkins SJ, Rowland M. Pharmacokinetic modelling of interleukin-1 receptor antagonist in plasma and cerebrospinal fluid of patients following subarachnoid haemorrhage. Br J Clin Pharmacol. 2008 Mar;65(3):317-25. doi: 10.1111/j.1365-2125.2007.03026.x. Epub 2007 Sep 13. Erratum In: Br J Clin Pharmacol. 2008 Nov;66(5):754. Tyrell, Pippa J [corrected to Tyrrell, Pippa J].
- DKA TREATMENT PROTOCOL Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, University of Colorado & The Children's Hospital Denver. http://www.ucdenver.edu/academics/colleges/medicalschool/centers/BarbaraDavis/Pages/contact.aspx . 2010.
- Erlich H, Valdes AM, Noble J, Carlson JA, Varney M, Concannon P, Mychaleckyj JC, Todd JA, Bonella P, Fear AL, Lavant E, Louey A, Moonsamy P; Type 1 Diabetes Genetics Consortium. HLA DR-DQ haplotypes and genotypes and type 1 diabetes risk: analysis of the type 1 diabetes genetics consortium families. Diabetes. 2008 Apr;57(4):1084-92. doi: 10.2337/db07-1331. Epub 2008 Feb 5.
- Soldatos T, Chatzimichail K, Papathanasiou M, Gouliamos A. Optic nerve sonography: a new window for the non-invasive evaluation of intracranial pressure in brain injury. Emerg Med J. 2009 Sep;26(9):630-4. doi: 10.1136/emj.2008.058453.
- Karakitsos D, Soldatos T, Gouliamos A, Armaganidis A, Poularas J, Kalogeromitros A, Boletis J, Kostakis A, Karabinis A. Transorbital sonographic monitoring of optic nerve diameter in patients with severe brain injury. Transplant Proc. 2006 Dec;38(10):3700-6. doi: 10.1016/j.transproceed.2006.10.185.
- Tayal VS, Neulander M, Norton HJ, Foster T, Saunders T, Blaivas M. Emergency department sonographic measurement of optic nerve sheath diameter to detect findings of increased intracranial pressure in adult head injury patients. Ann Emerg Med. 2007 Apr;49(4):508-14. doi: 10.1016/j.annemergmed.2006.06.040. Epub 2006 Sep 25.
- Le A, Hoehn ME, Smith ME, Spentzas T, Schlappy D, Pershad J. Bedside sonographic measurement of optic nerve sheath diameter as a predictor of increased intracranial pressure in children. Ann Emerg Med. 2009 Jun;53(6):785-91. doi: 10.1016/j.annemergmed.2008.11.025. Epub 2009 Jan 23.
- Auron PE, Webb AC, Rosenwasser LJ, Mucci SF, Rich A, Wolff SM, Dinarello CA. Nucleotide sequence of human monocyte interleukin 1 precursor cDNA. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984 Dec;81(24):7907-11. doi: 10.1073/pnas.81.24.7907.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
1. března 2012
Primární dokončení (Aktuální)
1. března 2016
Dokončení studie (Aktuální)
22. dubna 2016
Termíny zápisu do studia
První předloženo
18. listopadu 2011
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
21. listopadu 2011
První zveřejněno (Odhad)
22. listopadu 2011
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
18. dubna 2019
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
16. dubna 2019
Naposledy ověřeno
1. dubna 2019
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Poruchy metabolismu glukózy
- Metabolické choroby
- Onemocnění imunitního systému
- Autoimunitní onemocnění
- Onemocnění endokrinního systému
- Komplikace diabetu
- Acidobazická nerovnováha
- Diabetes Mellitus
- Diabetes mellitus, typ 1
- Acidóza
- Ketóza
- Diabetická ketoacidóza
- Antirevmatika
- Protein antagonista receptoru interleukinu 1
Další identifikační čísla studie
- 11-0814
- P30DK057516 (Grant/smlouva NIH USA)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Diabetes typu I
-
University of PretoriaNestlè Nutrition Institute Africa; South African Sugar AssociationDokončenoDiabetes Mellitus, typ II [typ nezávislý na inzulínu] [typ NIDDM] nekontrolovanýJižní Afrika
-
Egas Moniz - Cooperativa de Ensino Superior, CRLKlockner Implant System; Botiss Biomaterials GmbHNáborDehiscence alveolární bukální kosti | Typ zásuvky 3 Podtřída B | Typ zásuvky 3 Podtřída CPortugalsko
-
Hemab ApSPSI CRONáborVon Willebrandova nemoc (VWD) | Von Willebrandova choroba (VWD), typ 1 | Nemoc von Willebrand (VWD), typ 2 | Nemoc von Willebrand (VWD), typ 3 | Von Willebrandova choroba, typ 2A | Von Willebrandova choroba, typ 2M | Von Willebrand Chosing, typ 2NSpojené státy, Spojené království, Austrálie
-
Haukeland University HospitalUniversity of BergenDokončeno
-
Zigong Mental Health CenterChengdu Celincare Biotechnology Co., Ltd.Zatím nenabíráme
-
Johns Hopkins UniversityNational Institutes of Health (NIH)NáborADHD - Kombinovaný typSpojené státy
-
Duke UniversityDokončenoHyperglykémie | Kardiovaskulární onemocnění | Diabetes, typ 2 | Diabetes, typ 1Spojené státy
-
University Hospital, GenevaDokončenoNoční můry, typ REM spánkuŠvýcarsko
-
Medstar Health Research InstituteLatham FundZatím nenabírámeDiabetes | Těhotenství | Diabetes (inzulín vyžadující, typ 1 nebo typ 2)