PK/PD vyšetření modufolinu (Arfolitixorin) v plazmě, nádoru a přilehlé sliznici přilehlé sliznice u pacientů s rakovinou tlustého střeva

Aktivní komparátor: Levoleukovorin 200 mg/m2

Jedna i.v. bolusová injekce studovaného léku poté, co byl pacient anestetizován.

Lék: Levoleukovorin 200 mg/m2

i.v. bolusová injekce

Ostatní jména:

• Isovorin®

Aktivní komparátor: Levoleukovorin 60 mg/m2

Jedna i.v. bolusová injekce studovaného léku poté, co byl pacient anestetizován.

Lék: Levoleukovorin 60 mg/m2

i.v. bolusová injekce

Ostatní jména:

• Isovorin®

Experimentální: 6R-MTHF 200 mg/m2

Jedna i.v. bolusová injekce studovaného léku poté, co byl pacient anestetizován.

Lék: 6R-MTHF (arfolitixorin) 200 mg/m2

i.v. bolusová injekce

Ostatní jména:

• ISO-901
• arfolitixorin
• [6R] 5,10-methylentetrahydrofolát
• Modufolin®

Experimentální: 6R-MTHF 60 mg/m2

Jedna i.v. bolusová injekce studovaného léku poté, co byl pacient anestetizován.

Lék: 6R-MTHF (arfolitixorin) 60 mg/m2

i.v. bolusová injekce

Ostatní jména:

• ISO-901
• arfolitixorin
• [6R] 5,10-methylentetrahydrofolát
• Modufolin®

Koncentrace [6R]-5,10-methylen-THF v nádorové tkáni

Porovnání koncentrace účinné látky v Modufolinu: [6R]-5,10-methylen-THF v nádorové tkáni po různých léčbách.

Koncentrace [6R]-5,10-methylen-THF v přilehlé slizniční tkáni

Srovnání koncentrace účinné látky v Modufolinu: [6R]-5,10-methylen-THF ve sliznici přiléhající k nádoru po různých léčbách.

Koncentrace [6S]-5-THF v nádorové tkáni

Srovnání koncentrace metabolitu [6S]-5-THF v nádoru po různých léčbách.

Koncentrace [6S]-5-THF v přilehlé slizniční tkáni

Srovnání koncentrace metabolitu [6S]-5-THF ve sliznici sousedící s nádorem po různých léčbách.

Koncentrace [6S]-5-methyl-THF v nádorové tkáni

Srovnání koncentrace metabolitu [6S]-5-methyl-THF v nádoru po různých léčbách.

Koncentrace [6S]-5-methyl-THF v přilehlé slizniční tkáni

Srovnání koncentrace metabolitu [6S]-5-methyl-THF ve sliznici sousedící s nádorem po různých léčbách.

Koncentrace [6S]-5-formyl-THF v nádorové tkáni

Srovnání koncentrace metabolitu [6S]-5-formyl-THF v nádoru po různých léčbách.

Koncentrace [6S]-5-formyl-THF v přilehlé slizniční tkáni

Srovnání koncentrace metabolitu [6S]-5-formyl-THF ve sliznici sousedící s nádorem po různých léčbách.

AUC(0-2h) [6R]-5,10-methylen-THF

Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od 0 do 2 hodin, pro léčivou látku v Modufolinu: [6R]-5,10-methylen-THF

AUC(0-2h) [6S]-5-THF

Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od 0 do 2 hodin pro metabolit [6S]-5-THF

AUC(0-2h) [6S]-5-methyl-THF

Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od 0 do 2 hodin pro metabolit: [6S]-5-methyl-THF

AUC(0-2h) [6SR]-5-formyl-THF

Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od 0 do 2 hodin pro metabolit [6S]-5-formyl-THF

AUC(Last) [6R]-5,10-methylen-THF

Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase, od času 0 do posledního časového bodu, pro účinnou látku v Modufolinu: [6R]-5,10-methylen-THF

AUC(Poslední) [6S]-5-THF

Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase, od času 0 do posledního časového bodu, pro metabolit [6S]-5-THF

AUC(Last) [6S]-5-methyl-THF

Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase, od času 0 do posledního časového bodu, pro metabolit [6S]-5-methyl-THF

AUC(Last) [6S]-5-formyl-THF

Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase, od času 0 do posledního časového bodu, pro metabolit [6S]-5-formyl-THF

Cmax [6R]-5,10-methylen-THF

Maximální koncentrace (Cmax) v plazmě léčivé látky v Modufolinu: [6R]-5,10-methylen-THF

Cmax [6S]-5-THF v plazmě

Maximální koncentrace (Cmax) v plazmě metabolitu [6S]-5-THF

Cmax [6S]-5-methyl-THF v plazmě

Maximální koncentrace (Cmax) v plazmě metabolitu [6S]-5-methyl-THF

Cmax [6S]-5-formyl-THF v plazmě

Maximální koncentrace (Cmax) v plazmě léčivé látky v Modufolinu: [6R] 5,10-methylen-THF a metabolitů: [6S]-5-THF, [6S]-5-methyl-THF a [6S] -5-formyl-THF

Tmax [6R]-5,10-methylen-THF

Časový bod (tmax), kdy dojde k Cmax léčivé látky v Modufolinu v plazmě: [6R]-5,10-methylen-THF

Tmax [6S]-5-THF

Časový bod (tmax), kdy dojde k Cmax v plazmě pro metabolit [6S]-5-THF

Tmax [6S]-5-methyl-THF

Časový bod (tmax), kdy dojde k Cmax v plazmě pro metabolit [6S]-5-methyl-THF

Tmax [6S]-5-formyl-THF

Časový bod (tmax), kdy dojde k Cmax v plazmě pro metabolit [6S]-5-formyl-THF

T(1/2) [6R]-5,10-methylen-THF

Konečný plazmatický eliminační poločas pro léčivou látku v Modufolinu: [6R]-5,10-methylen-THF

T(1/2) [6S]-5-THF

Terminální plazmatický eliminační poločas pro metabolit [6S]-5-THF

T(1/2) [6S]-5-methyl-THF

Terminální plazmatický eliminační poločas pro metabolit [6S]-5-methyl-THF

T(1/2) [6S]-5-formyl-THF

Terminální plazmatický eliminační poločas pro metabolit [6S]-5-formyl-THF

T(Poslední) z [6R]-5,10-methylen-THF

Časový bod pro poslední měřitelnou koncentraci účinné látky v Modufolinu: [6R]-5,10-methylen-THF

T(Poslední) z [6S]-5-THF

Časový bod pro poslední měřitelnou koncentraci metabolitu [6S]-5-TH v plazmě

T(Poslední) [6S]-5-methyl-THF

Časový bod pro poslední měřitelnou koncentraci metabolitu [6S]-5-methyl-THF v plazmě

T(Poslední) [6S]-5-formyl-THF

Časový bod pro poslední měřitelnou koncentraci metabolitu [6S]-5-formyl-THF v plazmě

Korelace mezi plazmatickou a tkáňovou koncentrací (nádor a sliznice) pro [6R]-5,10-methylen-THF

Korelace mezi expozicí [6R]-5,10-methylen-THF po 2 hodinách po podání (AUC[0-2h]) a koncentrací [6R]-5,10-methylen-THF v nádoru nebo přilehlé sliznici na chirurgii.

Korelace mezi plazmatickou a tkáňovou koncentrací (nádor a sliznice) pro [6S]-5-THF

Korelace mezi expozicí [6S]-5-THF po 2 hodinách po podání dávky (AUC[0-2h]) a koncentrací [6S]-5-THF v nádoru nebo přilehlé sliznici při operaci.

Korelace mezi plazmatickou a tkáňovou koncentrací (nádor a sliznice) pro [6S]-5-methyl-THF

Korelace mezi expozicí [6S]-5-methyl-THF po 2 hodinách po podání (AUC[0-2h]) a koncentrací [6S]-5-methyl-THF v nádoru nebo přilehlé sliznici při operaci.

Korelace mezi plazmatickou a tkáňovou koncentrací (nádor a sliznice) pro [6S]-5-formyl-THF

Korelace mezi expozicí [6S]-5-formyl-THF následující 2 hodiny po podání (AUC[0-2h]) a koncentrací [6S]-5-formyl-THF v nádoru nebo přilehlé sliznici při operaci.

Poměry genové exprese (sliznice:nádor)

Koncentrace různých genů zapojených do transportu a metabolismu folátu byly analyzovány v nádoru i přilehlé sliznici. Koncentrace ve sliznici byla dělena koncentrací v nádoru. Hodnota nad 1 znamená, že genová exprese byla vyšší ve sliznici než v nádoru a hodnota pod 1, že genová exprese byla vyšší v nádoru než ve sliznici.

Korelace genové exprese v nádoru a přilehlé sliznici

Koncentrace genové exprese byla analyzována v nádoru i přilehlé sliznici. Pro každé ošetření byla hodnocena přítomnost jakékoli korelace mezi výsledky (tj. koncentrace genové exprese v nádoru versus sousední sliznici). Mezi ošetřeními nebylo provedeno žádné hodnocení.

Koncentrace homocysteinu

Vzorky krve pro analýzu folátového biomarkeru (homocystein) byly odebrány při screeningu, 2. den a 5. den (konec studijní návštěvy).

Koncentrace S-folátu

Vzorky krve pro analýzu folátového biomarkeru (S-folátu) byly odebrány při screeningu, 2. den a 5. den (konec studijní návštěvy).

Změna koncentrace homocysteinu ze screeningu

Vzorky krve pro analýzu folátového biomarkeru (homocystein) byly odebrány při screeningu, 2. den a 5. den (konec studijní návštěvy). Byly započítány změny od screeningu k pozdějším návštěvám.

Kritéria pro hodnotící kategorie „normální“, „nízká“ a „vysoká“ byla založena na referenčních rozmezích pro plazmatický homocystein takto: „nízká“ <4,7 mcmol/l; "normální" => 4,7 a <=16 mcmol/l; "vysoká" >16 mcmol/l. Hodnoty byly použitelné pro dospělé muže i ženy.

Změna koncentrace S-folátu ze screeningu

Vzorky krve pro analýzu folátového biomarkeru (S-folátu) byly odebrány při screeningu, 2. den a 5. den (konec studijní návštěvy). Byly započítány změny od screeningu k pozdějším návštěvám.

Počet AE na závažnost

Počet hlášených AE na léčbu s ohledem na závažnost