Investigación PK/PD de modufolina (arfolitixorina) en plasma, tumor y mucosa adyacente Mucosa adyacente en pacientes con cáncer de colon

Comparador activo: Levoleucovorina 200 mg/m2

Uno i.v. inyección en bolo del fármaco del estudio después de que el paciente haya sido anestesiado.

Droga: Levoleucovorina 200 mg/m2

i.v. inyección en bolo

Otros nombres:

• Isovorin®

Comparador activo: Levoleucovorina 60 mg/m2

Uno i.v. inyección en bolo del fármaco del estudio después de que el paciente haya sido anestesiado.

Droga: Levoleucovorina 60 mg/m2

i.v. inyección en bolo

Otros nombres:

• Isovorin®

Experimental: 6R-MTHF 200 mg/m2

Uno i.v. inyección en bolo del fármaco del estudio después de que el paciente haya sido anestesiado.

Droga: 6R-MTHF (arfolitixorina) 200 mg/m2

i.v. inyección en bolo

Otros nombres:

• ISO-901
• arfolitixorina
• [6R] 5,10-metilentetrahidrofolato
• Modufolin®

Experimental: 6R-MTHF 60 mg/m2

Uno i.v. inyección en bolo del fármaco del estudio después de que el paciente haya sido anestesiado.

Droga: 6R-MTHF (arfolitixorina) 60 mg/m2

i.v. inyección en bolo

Otros nombres:

• ISO-901
• arfolitixorina
• [6R] 5,10-metilentetrahidrofolato
• Modufolin®

Concentración de [6R]-5,10-metileno-THF en tejido tumoral

Comparación de la concentración del principio activo de Modufolin: [6R]-5,10-metileno-THF en tejido tumoral tras los diferentes tratamientos.

Concentración de [6R]-5,10-metileno-THF en tejido mucoso adyacente

Comparación de la concentración del principio activo en Modufolin: [6R]-5,10-metileno-THF en mucosa adyacente al tumor tras los diferentes tratamientos.

Concentración de [6S]-5-THF en tejido tumoral

Comparación de la concentración del metabolito [6S]-5-THF en tumor después de los diferentes tratamientos.

Concentración de [6S]-5-THF en tejido mucoso adyacente

Comparación de la concentración del metabolito [6S]-5-THF en mucosa adyacente al tumor tras los diferentes tratamientos.

Concentración de [6S]-5-metil-THF en tejido tumoral

Comparación de la concentración del metabolito [6S]-5-metil-THF en tumor después de los diferentes tratamientos.

Concentración de [6S]-5-metil-THF en tejido mucoso adyacente

Comparación de la concentración del metabolito [6S]-5-metil-THF en mucosa adyacente al tumor tras los diferentes tratamientos.

Concentración de [6S]-5-formil-THF en tejido tumoral

Comparación de la concentración del metabolito [6S]-5-formil-THF en tumor después de los diferentes tratamientos.

Concentración de [6S]-5-formil-THF en tejido mucoso adyacente

Comparación de la concentración del metabolito [6S]-5-formil-THF en mucosa adyacente al tumor tras los diferentes tratamientos.

AUC(0-2h) de [6R]-5,10-metileno-THF

Área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde el tiempo 0 hasta el 2 horas, para el principio activo en Modufolin: [6R]-5,10-metileno-THF

AUC(0-2h) de [6S]-5-THF

Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo 0 a 2 horas, para el metabolito [6S]-5-THF

AUC(0-2h) de [6S]-5-metil-THF

Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo 0 a 2 horas, para el metabolito: [6S]-5-metil-THF

AUC(0-2h) de [6SR]-5-formil-THF

Área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde el tiempo 0 hasta las 2 horas, para el metabolito [6S]-5-formil-THF

ABC (Último) de [6R]-5,10-metileno-THF

Área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo, desde el tiempo 0 hasta el último punto temporal, para el principio activo en Modufolin: [6R]-5,10-metileno-THF

AUC(último) de [6S]-5-THF

Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo, desde el tiempo 0 hasta el último punto de tiempo, para el metabolito [6S]-5-THF

ABC (Último) de [6S]-5-metil-THF

Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo, desde el tiempo 0 hasta el último punto de tiempo, para el metabolito [6S]-5-metil-THF

AUC (Último) de [6S]-5-formil-THF

Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo, desde el tiempo 0 hasta el último punto de tiempo, para el metabolito [6S]-5-formil-THF

Cmax de [6R]-5,10-metileno-THF

Concentración máxima (Cmax) en plasma del principio activo en Modufolin: [6R]-5,10-metileno-THF

Cmax de [6S]-5-THF en plasma

Concentración máxima (Cmax) en plasma del metabolito [6S]-5-THF

Cmax de [6S]-5-metil-THF en plasma

Concentración máxima (Cmax) en plasma del metabolito [6S]-5-metil-THF

Cmax de [6S]-5-formil-THF en plasma

Concentración máxima (Cmax) en plasma del principio activo de Modufolin: [6R] 5,10-metileno-THF y los metabolitos: [6S]-5-THF, [6S]-5-metil-THF y [6S] -5-formil-THF

Tmax de [6R]-5,10-metileno-THF

Punto de tiempo (tmax) cuando se produce la Cmax en plasma del principio activo en Modufolin: [6R]-5,10-metileno-THF

Tmáx de [6S]-5-THF

Punto de tiempo (tmax) cuando se produce la Cmax en plasma para el metabolito [6S]-5-THF

Tmax de [6S]-5-metil-THF

Punto de tiempo (tmax) cuando se produce la Cmax en plasma para el metabolito [6S]-5-metil-THF

Tmax de [6S]-5-formil-THF

Punto de tiempo (tmax) cuando se produce la Cmax en plasma para el metabolito [6S]-5-formyl-THF

T(1/2) de [6R]-5,10-metileno-THF

Tiempo de semivida de eliminación plasmática terminal del principio activo de Modufolin: [6R]-5,10-metileno-THF

T(1/2) de [6S]-5-THF

Tiempo de vida media de eliminación plasmática terminal para el metabolito [6S]-5-THF

T(1/2) de [6S]-5-metil-THF

Tiempo de semivida de eliminación plasmática terminal para el metabolito [6S]-5-metil-THF

T(1/2) de [6S]-5-formil-THF

Tiempo de semivida de eliminación plasmática terminal para el metabolito [6S]-5-formil-THF

T (último) de [6R]-5,10-metileno-THF

El punto temporal para la última concentración medible del principio activo en Modufolin: [6R]-5,10-metileno-THF

T (último) de [6S]-5-THF

El punto de tiempo para la última concentración medible del metabolito [6S]-5-TH en plasma

T (último) de [6S]-5-metil-THF

El punto de tiempo para la última concentración medible del metabolito [6S]-5-metil-THF en plasma

T (último) de [6S]-5-formil-THF

El punto de tiempo para la última concentración medible del metabolito [6S]-5-formil-THF en plasma

Correlación entre la concentración de plasma y tejido (tumor y mucosa) para [6R]-5,10-metileno-THF

Correlación entre la exposición de [6R]-5,10-metileno-THF 2 horas después de la administración (AUC[0-2h]) y la concentración de [6R]-5,10-metileno-THF en el tumor o la mucosa adyacente en la cirugía

Correlación entre la concentración de plasma y tejido (tumor y mucosa) para [6S]-5-THF

Correlación entre la exposición de [6S]-5-THF después de 2 horas de la dosificación (AUC[0-2h]) y la concentración de [6S]-5-THF en el tumor o la mucosa adyacente en la cirugía.

Correlación entre la concentración de plasma y tejido (tumor y mucosa) para [6S]-5-metil-THF

Correlación entre la exposición de [6S]-5-metil-THF luego de 2 horas después de la dosificación (AUC[0-2h]) y la concentración de [6S]-5-metil-THF en el tumor o la mucosa adyacente en la cirugía.

Correlación entre la concentración de plasma y tejido (tumor y mucosa) para [6S]-5-formil-THF

Correlación entre la exposición de [6S]-5-formil-THF 2 horas después de la dosificación (AUC[0-2h]) y la concentración de [6S]-5-formil-THF en el tumor o la mucosa adyacente en la cirugía.

Proporciones de expresión génica (Mucosa:Tumor)

Se analizó la concentración de diferentes genes implicados en el transporte y metabolismo del folato tanto en el tumor como en la mucosa adyacente. La concentración en la mucosa se dividió por la concentración en el tumor. Un valor por encima de 1 indica que la expresión génica fue mayor en mucosa que en tumor y un valor por debajo de 1 que la expresión génica fue mayor en tumor que en mucosa.

Correlación de la expresión génica en tumor y mucosa adyacente

La concentración de la expresión génica se analizó tanto en el tumor como en la mucosa adyacente. Se evaluó la presencia de cualquier correlación entre los resultados (es decir, la concentración de la expresión génica en el tumor frente a la mucosa adyacente) para cada tratamiento. No se realizó ninguna evaluación entre tratamientos.

Concentración de homocisteína

Se recolectaron muestras de sangre para el análisis del biomarcador de folato (homocisteína) en la selección, el día 2 y el día 5 (visita de fin del estudio).

Concentración de S-folato

Se recolectaron muestras de sangre para el análisis del biomarcador de folato (S-folato) en la selección, el día 2 y el día 5 (visita de fin del estudio).

Cambio en la concentración de homocisteína a partir de la detección

Se recogieron muestras de sangre para el análisis del biomarcador de folato (homocisteína) en la selección, el día 2 y el día 5 (visita de fin del estudio). Se contaron los cambios desde el cribado hasta las visitas posteriores.

Los criterios para las categorías de evaluación "normal", "bajo" y "alto" se basaron en los rangos de referencia para la homocisteína plasmática de la siguiente manera: "bajo" <4,7 mcmol/L; "normal" => 4,7 y <=16 mcmol/L; "alto" >16 mcmol/L. Los valores eran aplicables tanto para hombres como para mujeres adultas.

Cambio en la concentración de S-folato a partir de la detección

Se recolectaron muestras de sangre para el análisis del biomarcador de folato (S-folato) en la selección, el día 2 y el día 5 (visita de fin del estudio). Se contaron los cambios desde el cribado hasta las visitas posteriores.

Número de EA por gravedad

Número de EA notificados por tratamiento con respecto a la gravedad