Badanie PK/PD Modufoliny (Arfolitixorin) w osoczu, guzie i przylegającej błonie śluzowej Przyległa błona śluzowa u pacjentów z rakiem okrężnicy

Aktywny komparator: Lewoleukoworyna 200 mg/m2

Jeden dożylny wstrzyknięcie bolusa badanego leku po znieczuleniu pacjenta.

Lek: Lewoleukoworyna 200 mg/m2

iv wstrzyknięcie bolusa

Inne nazwy:

• Isoworyna®

Aktywny komparator: Lewoleukoworyna 60 mg/m2

Jeden dożylny wstrzyknięcie bolusa badanego leku po znieczuleniu pacjenta.

Lek: Lewoleukoworyna 60 mg/m2

iv wstrzyknięcie bolusa

Inne nazwy:

• Isoworyna®

Eksperymentalny: 6R-MTHF 200 mg/m2

Jeden dożylny wstrzyknięcie bolusa badanego leku po znieczuleniu pacjenta.

Lek: 6R-MTHF (arfolitiksorin) 200 mg/m2

iv wstrzyknięcie bolusa

Inne nazwy:

• ISO-901
• arfolityksoryna
• [6R] 5,10-metylenotetrahydrofolian
• Modufolin®

Eksperymentalny: 6R-MTHF 60 mg/m2

Jeden dożylny wstrzyknięcie bolusa badanego leku po znieczuleniu pacjenta.

Lek: 6R-MTHF (arfolitiksorin) 60 mg/m2

iv wstrzyknięcie bolusa

Inne nazwy:

• ISO-901
• arfolityksoryna
• [6R] 5,10-metylenotetrahydrofolian
• Modufolin®

Stężenie [6R]-5,10-metyleno-THF w tkance guza

Porównanie stężenia substancji czynnej w Modufolinie: [6R]-5,10-metyleno-THF w tkance guza po różnych zabiegach.

Stężenie [6R]-5,10-metyleno-THF w przylegającej tkance błony śluzowej

Porównanie stężeń substancji czynnej w Modufolinie: [6R]-5,10-metyleno-THF w błonie śluzowej przylegającej do guza po różnych zabiegach.

Stężenie [6S]-5-THF w tkance guza

Porównanie stężenia metabolitu [6S]-5-THF w guzie po różnych zabiegach.

Stężenie [6S]-5-THF w przylegającej tkance błony śluzowej

Porównanie stężenia metabolitu [6S]-5-THF w błonie śluzowej przylegającej do guza po różnych zabiegach.

Stężenie [6S]-5-metylo-THF w tkance guza

Porównanie stężenia metabolitu [6S]-5-metylo-THF w guzie po różnych zabiegach.

Stężenie [6S]-5-metylo-THF w przylegającej tkance błony śluzowej

Porównanie stężenia metabolitu [6S]-5-metylo-THF w błonie śluzowej przylegającej do guza po różnych zabiegach.

Stężenie [6S]-5-formylo-THF w tkance guza

Porównanie stężenia metabolitu [6S]-5-formylo-THF w guzie po różnych zabiegach.

Stężenie [6S]-5-formylo-THF w przylegającej tkance błony śluzowej

Porównanie stężenia metabolitu [6S]-5-formylo-THF w błonie śluzowej przylegającej do guza po różnych zabiegach.

AUC(0-2h) [6R]-5,10-metyleno-THF

Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od 0 do 2 godzin dla substancji czynnej zawartej w leku Modufolin: [6R]-5,10-metyleno-THF

AUC(0-2h) [6S]-5-THF

Pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu od czasu 0 do 2 godzin dla metabolitu [6S]-5-THF

AUC(0-2h) [6S]-5-metylo-THF

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do 2 godzin dla metabolitu: [6S]-5-metylo-THF

AUC(0-2h) [6SR]-5-formylo-THF

Pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu od czasu 0 do 2 godzin dla metabolitu [6S]-5-formylo-THF

AUC (ostatni) [6R]-5,10-metyleno-THF

Pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu, od czasu 0 do ostatniego punktu czasowego, dla substancji czynnej w leku Modufolin: [6R]-5,10-metyleno-THF

AUC (ostatni) [6S]-5-THF

Pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu, od czasu 0 do ostatniego punktu czasowego, dla metabolitu [6S]-5-THF

AUC (ostatni) [6S]-5-metylo-THF

Pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu, od czasu 0 do ostatniego punktu czasowego, dla metabolitu [6S]-5-metylo-THF

AUC (ostatni) [6S]-5-formylo-THF

Pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu, od czasu 0 do ostatniego punktu czasowego, dla metabolitu [6S]-5-formylo-THF

Cmax [6R]-5,10-metyleno-THF

Maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu substancji czynnej preparatu Modufolin: [6R]-5,10-metyleno-THF

Cmax [6S]-5-THF w osoczu

Maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu metabolitu [6S]-5-THF

Cmax [6S]-5-metylo-THF w osoczu

Maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu metabolitu [6S]-5-metylo-THF

Cmax [6S]-5-formylo-THF w osoczu

Maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu substancji czynnej preparatu Modufolin: [6R] 5,10-metyleno-THF i metabolitów: [6S]-5-THF, [6S]-5-metylo-THF i [6S] -5-formylo-THF

Tmax [6R]-5,10-metyleno-THF

Punkt czasowy (tmax), w którym występuje Cmax w osoczu substancji czynnej leku Modufolin: [6R]-5,10-metyleno-THF

Tmax [6S]-5-THF

Punkt czasowy (tmax), w którym Cmax w osoczu występuje dla metabolitu [6S]-5-THF

Tmax [6S]-5-metylo-THF

Punkt czasowy (tmax), w którym Cmax w osoczu występuje dla metabolitu [6S]-5-metylo-THF

Tmax [6S]-5-formylo-THF

Punkt czasowy (tmax), w którym Cmax w osoczu występuje dla metabolitu [6S]-5-formylo-THF

T(1/2) z [6R]-5,10-metyleno-THF

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza dla substancji czynnej produktu Modufolin: [6R]-5,10-metyleno-THF

T(1/2) z [6S]-5-THF

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza dla metabolitu [6S]-5-THF

T(1/2) z [6S]-5-metylo-THF

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza dla metabolitu [6S]-5-metylo-THF

T(1/2) z [6S]-5-formylo-THF

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza dla metabolitu [6S]-5-formylo-THF

T(ostatni) z [6R]-5,10-metyleno-THF

Punkt czasowy dla ostatniego mierzalnego stężenia substancji czynnej w Modufolinie: [6R]-5,10-metyleno-THF

T(ostatni) z [6S]-5-THF

Punkt czasowy ostatniego mierzalnego stężenia metabolitu [6S]-5-TH w osoczu

T(ostatni) [6S]-5-metylo-THF

Punkt czasowy ostatniego mierzalnego stężenia metabolitu [6S]-5-metylo-THF w osoczu

T(ostatni) z [6S]-5-formylo-THF

Punkt czasowy ostatniego mierzalnego stężenia metabolitu [6S]-5-formylo-THF w osoczu

Korelacja między stężeniem w osoczu a tkanką (guz i błona śluzowa) dla [6R]-5,10-metyleno-THF

Korelacja między ekspozycją na [6R]-5,10-metyleno-THF po 2 godzinach od podania (AUC[0-2h]) a stężeniem [6R]-5,10-metyleno-THF w guzie lub przylegającej błonie śluzowej na chirurgii.

Korelacja między stężeniem w osoczu a tkanką (guz i błona śluzowa) dla [6S]-5-THF

Korelacja między ekspozycją na [6S]-5-THF po 2 godzinach od podania (AUC[0-2h]) a stężeniem [6S]-5-THF w guzie lub przylegającej błonie śluzowej podczas zabiegu chirurgicznego.

Korelacja między stężeniem w osoczu a tkanką (guz i błona śluzowa) dla [6S]-5-metylo-THF

Korelacja między ekspozycją na [6S]-5-metylo-THF po 2 godzinach od podania dawki (AUC[0-2h]) a stężeniem [6S]-5-metylo-THF w guzie lub przylegającej błonie śluzowej podczas zabiegu chirurgicznego.

Korelacja między stężeniem w osoczu a tkanką (guz i błona śluzowa) dla [6S]-5-formylo-THF

Korelacja między ekspozycją na [6S]-5-formylo-THF po 2 godzinach od podania dawki (AUC[0-2h]) a stężeniem [6S]-5-formylo-THF w guzie lub przylegającej błonie śluzowej podczas zabiegu chirurgicznego.

Współczynniki ekspresji genów (błona śluzowa: guz)

Stężenie różnych genów zaangażowanych w transport i metabolizm kwasu foliowego analizowano zarówno w guzie, jak iw przylegającej błonie śluzowej. Stężenie w błonie śluzowej podzielono przez stężenie w guzie. Wartość powyżej 1 wskazuje, że ekspresja genu była wyższa w błonie śluzowej niż w guzie, a wartość poniżej 1, że ekspresja genu była wyższa w guzie niż w błonie śluzowej.

Korelacja ekspresji genów w guzie i przylegającej błonie śluzowej

Stężenie ekspresji genów analizowano zarówno w guzie, jak iw przylegającej błonie śluzowej. Dla każdego traktowania oceniano obecność jakiejkolwiek korelacji między wynikami (tj. stężeniem ekspresji genu w guzie w porównaniu z przylegającą błoną śluzową). Nie przeprowadzono oceny między zabiegami.

Stężenie homocysteiny

Próbki krwi do analizy biomarkerów kwasu foliowego (homocysteiny) pobrano podczas badania przesiewowego, dnia 2 i dnia 5 (wizyta na koniec badania).

Stężenie S-folianów

Próbki krwi do analizy biomarkerów kwasu foliowego (S-folan) pobrano podczas badania przesiewowego, dnia 2 i dnia 5 (wizyta na koniec badania).

Zmiana stężenia homocysteiny w wyniku badań przesiewowych

Próbki krwi do analizy biomarkerów kwasu foliowego (homocysteiny) pobrano podczas badania przesiewowego, dnia 2 i dnia 5 (wizyta na koniec badania). Liczono zmiany od badania przesiewowego do późniejszych wizyt.

Kryteria kategorii oceny „normalny”, „niski” i „wysoki” oparto na następujących zakresach referencyjnych dla homocysteiny w osoczu: „niski” <4,7 mcmol/L; „normalny” => 4,7 i <=16 mcmol/l; „wysoki” >16 mcmol/L. Wartości dotyczyły zarówno dorosłych mężczyzn, jak i kobiet.

Zmiana stężenia S-folianów z badań przesiewowych

Próbki krwi do analizy biomarkerów kwasu foliowego (S-folan) pobrano podczas badania przesiewowego, dnia 2 i dnia 5 (wizyta na koniec badania). Liczono zmiany od badania przesiewowego do późniejszych wizyt.

Liczba zdarzeń niepożądanych na stopień ważności

Liczba zgłoszonych zdarzeń niepożądanych na leczenie w odniesieniu do ciężkości