Intravitreální Aflibercept u neovaskulární AMD s omezenou odpovědí na ranibizumab

Název studie: Intravitreální aflibercept (VEGF Trap-Eye) u neovaskulární věkem podmíněné makulární degenerace s omezenou odpovědí na ranibizumab

Účel studie: Účelem této studie iniciované výzkumným pracovníkem je identifikovat trvání léčebných účinků intravitreálního afliberceptu (VEGF Trap-Eye) na sub- a intraretinální tekutinu a nejlépe korigovanou zrakovou ostrost (BCVA) u choroidálních neovaskularizací (CNV) v důsledku věku makulární degenerace (AMD), u které se nepodařilo prodloužit léčebný interval řízený optickou koherentní tomografií (OCT) na 6týdenní intervaly v režimu léčby a prodloužení.

Cíle: Primárním cílem je vyhodnotit průměrný maximální interval léčby bez recidivy (Imax v týdnech) s intravitreální léčbou afliberceptem v režimu léčby a prodloužení řízeného OCT a vyšetřením fundu během 24 týdnů. Individuální maximální interval léčby bez recidivy (v týdnech) po 24 týdnech je definován jako maximální interval prodloužení, kterého je dosaženo během období sledování studie, aniž by se projevila jakákoliv aktivita CNV (jakákoli intra- nebo subretinální tekutina při OCT nebo nové retinální krvácení ). Toto měření odráží trvání účinku afliberceptu v těchto lézích s omezenou odpovědí na ranibizumab.

Sekundární cíle jsou:

• průměrné změny ve skóre BCVA za 24 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou (Δ BCVA skóre = BCVA skóre 24 týdnů – BCVA skóre výchozí hodnota)
• průměrné změny CRT (centrální tloušťka sítnice; v µm) po 24 týdnech ve srovnání s výchozí hodnotou (Δ CRT=CRT 24 týdnů – výchozí hodnota CRT)
• procento pacientů s maximálním intervalem léčby bez recidivy delším než 4 týdny po 24 týdnech
• průměrný počet ošetření potřebných během 24týdenního sledování studie
• procento lézí vykazujících výskyt úniku fluoresceinu na začátku a po 24 týdnech.
• průměrná změna celkové plochy lézí po 24 týdnech ve srovnání s výchozí hodnotou (Δcelková plocha=celková plocha 24 týdnů – základní linie celkové plochy)
• průměrná změna v oblasti úniku z CNV po 24 týdnech ve srovnání s výchozí hodnotou (ΔLeakageArea=LeakageArea 24weeks - LeakageArea Baseline)
• změna skóre kvality života (VFQ-25, EQ 5D) z výchozí hodnoty na 24 týdnů.
• počet účastníků s nežádoucími účinky (nesplňující kritéria závažných nežádoucích účinků) jako míra bezpečnosti a snášenlivosti až 4týdenního dávkování afliberceptu u CNV v důsledku AMD
• počet účastníků se závažnými nežádoucími účinky jako míra bezpečnosti a snášenlivosti až 4týdenního dávkování afliberceptu u CNV v důsledku AMD

Populace: Tato ambulantně studovaná populace se bude skládat z reprezentativní skupiny 33 mužů a žen ve věku ≥ 50 let. Populace studie bude zahrnovat pacienty s převážně klasickými, minimálně klasickými nebo skrytými lézemi bez klasické složky, všichni se subfoveální CNV sekundární k AMD. Všichni pacienti jsou předléčeni intravitreálním ranibizumabem v režimu léčby a prodloužení a nepodařilo se je prodloužit na 6týdenní intervaly, aniž by se projevila aktivita CNV.

Kritéria pro zařazení

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 50 let.
• Aktivní subfoveální CNV sekundární k AMD, včetně těch s převážně klasickými, minimálně klasickými nebo skrytými lézemi bez klasické komponenty.
• Předléčba intravitreálním ranibizumabem v režimu léčby a prodloužení s 2týdenními kroky podobnými režimu léčby a prodloužení použitého v této studii (viz design studie) a neprodloužení na 6týdenní intervaly bez projevu aktivity CNV (alespoň 2 pokusy o prodloužení ze 4 na 6 týdnů).
• Důkaz, že CNV zasahuje pod geometrický střed foveální avaskulární zóny.
• Celková plocha CNV (včetně všech složek) obsažená v lézi musí být ≥ 50 % celkové plochy léze.
• Celková plocha léze ≤ 12 oblastí disku pro minimálně klasické nebo okultní bez klasické složky a ≤ 9 oblastí disku (5400 µm) v největším lineárním rozměru s převážně klasickými lézemi.
• BCVA skóre alespoň 23 písmen (20/320) ve studovaném oku pomocí tabulek ETDRS.
• Ochotní a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas v souladu s právními požadavky a podepsali formulář souhlasu před zahájením jakéhokoli postupu studie, včetně odstoupení od vylučujících léků pro účely této studie.
• Ochota a schopnost dodržovat studijní postupy.

Kritéria vyloučení

• Subretinální krvácení ve studovaném oku zahrnující střed fovey, pokud je velikost krvácení ≥ 50 % celkové plochy léze nebo ≥ 1 plocha disku.
• Přítomnost trhliny pigmentového epitelu sítnice nebo významná fibróza zahrnující foveu ve studovaném oku.
• Angioidní pruhy nebo prekurzory CNV v každém oku způsobené jinými příčinami, jako je oční histoplazmóza, trauma, patologická myopie.
• Souběžné onemocnění ve studovaném oku, které by mohlo ohrozit zrakovou ostrost nebo vyžadovat lékařský/chirurgický zásah během období studie.
• Krvácení do sklivce nebo anamnéza rhegmatogenního odchlípení sítnice nebo makulární díry (fáze 3 nebo 4) ve studovaném oku.
• Aktivní nitrooční zánět ve studovaném oku.
• Jakákoli aktivní infekce zahrnující oční adnexa, včetně infekční konjunktivitidy, keratitidy, skleritidy, endoftalmitidy, stejně jako idiopatické nebo autoimunitně spojené uveitidy v každém oku.
• Anamnéza nekontrolovaného glaukomu ve studovaném oku (nitrooční tlak ≥ 25 mmHg navzdory léčbě antiglaukomem).
• Afakie s nepřítomností zadního pouzdra ve studovaném oku.
• Předchozí léčba ve studovaném oku pomocí externí radiační terapie, subfoveální fokální laserová fotokoagulace, vitrektomie, transpupilární termoterapie.
• Anamnéza submakulární operace nebo jiné chirurgické intervence pro AMD ve studovaném oku, operace filtrace glaukomu, operace transplantace rohovky.
• Extrakce šedého zákalu s fakoemulzifikací během 3 měsíců před výchozí hodnotou nebo anamnéza pooperačních komplikací během posledních 12 měsíců před výchozími hodnotami ve studovaném oku.
• Užívání jiných hodnocených léků v době výchozího stavu nebo do 30 dnů nebo 5 poločasů od výchozího stavu, podle toho, co je delší (kromě vitamínů + minerálů).
• Předchozí porušení zadního pouzdra ve studovaném oku, pokud nebylo výsledkem YAG zadní kapsulotomie ve spojení s předchozí implantací nitrooční čočky zadní komory.
• Anamnéza jiného onemocnění, metabolické dysfunkce, nálezu vyšetření nebo klinického laboratorního nálezu dávajícího důvodné podezření na onemocnění/stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystavit subjekt vysokému riziku léčby komplikace.
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy. Těhotenství je definováno jako stav po početí až do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG (>5 mIU/ml).
• Anamnéza přecitlivělosti/alergie na fluorescein.
• Neschopnost získat OCT, fotografie očního pozadí, fluoresceinové angiogramy v dostatečné kvalitě.

Návrh studie/intervence: Jednoramenná intervenční studie zahájená zkoušejícím s 2 mg afliberceptu intravitreálně s až 4týdenní léčbou v režimu léčby a prodloužení. První léčebný interval afliberceptem bude 4 týdny a odpovídající intervaly léčebného a prodlouženého režimu se budou prodlužovat ve 2týdenních krocích, dokud nedojde k žádné aktivitě CNV (jakákoli intra- nebo subretinální tekutina při OCT nebo nové retinální krvácení). V případě výskytu aktivity CNV se interval zkracuje o 4 týdny s minimálním intervalem léčby 4 týdny. Při každé plánované léčbě a prodloužené návštěvě (včetně základní linie, ale s výjimkou výstupní návštěvy) se podá injekce afliberceptu s maximálně 6 injekcemi během období studie.

Studijní návštěvy: Výchozí stav (4 týdny po poslední léčbě ranibizumabem), 4 týdny (28±2 dny), další návštěvy podle léčebného a prodlouženého režimu (viz výše) v x týdnech±2 dny s jedním týdnem=7dny, výstupní návštěva (24 týdnů± 2 dny).

Studijní vyšetření/hodnocení (obě oči):

• lékařská a oční anamnéza (každá návštěva)
• souběžné podávání léků (při každé návštěvě)
• nežádoucí příhody (každá návštěva a v případě potřeby i mezi nimi)
• Skóre BCVA podle protokolu refrakce ETDRS ve 4m (každá návštěva)
• SD-OCT sken (každá návštěva)
• oftalmologické biomikroskopické vyšetření včetně funduskopie (každá návštěva)
• aplanační měření nitroočního tlaku před a po injekci (každá návštěva)
• fluoresceinová angiografie (základní a výstupní návštěva)
• dotazníky kvality života VFQ-25 a EQ 5D (základní a výstupní návštěva)