Aflibercept intravítreo na DMRI neovascular com resposta limitada ao ranibizumabe

Título do estudo: Aflibercept intravítreo (VEGF Trap-Eye) na degeneração macular relacionada à idade neovascular com resposta limitada ao ranibizumabe

Objetivo do estudo: O objetivo deste estudo iniciado pelo investigador é identificar a duração dos efeitos do tratamento do aflibercept intravítreo (VEGF Trap-Eye) no fluido sub e intrarretiniano e na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) em neovascularizações coroidais (CNV) devido à idade Degeneração macular relacionada (AMD) em que o intervalo de tratamento guiado por tomografia de coerência óptica (OCT) não foi estendido para intervalos de 6 semanas em um regime de tratamento e extensão.

Objetivos: O objetivo principal é avaliar a média do intervalo máximo de tratamento livre de recorrência (Imax em semanas) com tratamento intravítreo com aflibercept em um tratamento guiado por OCT e exame de fundo de olho e prolongar o regime dentro de um período de estudo de 24 semanas. O intervalo de tratamento sem recorrência máximo individual (em semanas) em 24 semanas é definido como o intervalo de extensão máximo que é alcançado durante o período de acompanhamento do estudo sem mostrar qualquer atividade de CNV (qualquer líquido intra ou sub-retiniano na OCT ou nova hemorragia retiniana ). Essa medida reflete a duração do efeito do aflibercepte nessas lesões com resposta limitada ao ranibizumabe.

Os Objetivos Secundários são:

• mudanças médias no escore BCVA em 24 semanas em comparação com a linha de base (Δ BCVAscore=BCVAscore 24 semanas - BCVAscore Baseline)
• alterações médias no CRT (espessura central da retina; em µm) em 24 semanas em comparação com a linha de base (Δ CRT=CRT 24 semanas - linha de base CRT)
• porcentagem de pacientes com um intervalo máximo de tratamento livre de recorrência de mais de 4 semanas em 24 semanas
• número médio de tratamentos necessários durante as 24 semanas de acompanhamento do estudo
• porcentagem de lesões mostrando incidência de vazamento de fluoresceína na linha de base e 24 semanas.
• alteração média na área total da lesão em 24 semanas em comparação com a linha de base (ΔTotalArea=TotalArea 24weeks - TotalArea Baseline)
• alteração média na área de vazamento de CNV em 24 semanas em comparação com a linha de base (ΔLeakageArea = LeakageArea 24weeks - LeakageArea Baseline)
• alteração dos escores de qualidade de vida (VFQ-25, EQ 5D) desde o início até 24 semanas.
• número de participantes com eventos adversos (não preenchendo os critérios de eventos adversos graves) como medida de segurança e tolerabilidade de até 4 semanas de dosagem de aflibercept em CNV devido a AMD
• número de participantes com eventos adversos graves como medida de segurança e tolerabilidade de até 4 doses semanais de aflibercept em CNV devido a AMD

População: Esta população de estudo ambulatorial consistirá em um grupo representativo de 33 pacientes do sexo masculino e feminino ≥ 50 anos de idade. A população do estudo incluirá pacientes com lesões predominantemente clássicas, minimamente clássicas ou ocultas sem componente clássico, todos com CNV subfoveal secundária à DMRI. Todos os pacientes são pré-tratados com ranibizumabe intravítreo em um regime de tratamento e extensão e não foram estendidos para intervalos de 6 semanas sem mostrar atividade de CNV.

Critério de inclusão

• Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 50 anos de idade.
• CNV subfoveal ativa secundária à DMRI, incluindo aquelas com lesões predominantemente clássicas, minimamente clássicas ou ocultas sem componente clássico.
• Pré-tratamento com ranibizumabe intravítreo em um regime de tratamento e extensão com etapas de 2 semanas semelhantes ao regime de tratamento e extensão usado neste estudo (consulte Desenho do estudo) e não foi estendido para intervalos de 6 semanas sem mostrar atividade de CNV (pelo menos 2 tentativas para estender de 4 a 6 semanas).
• Evidência de que a CNV se estende sob o centro geométrico da zona avascular da fóvea.
• A área total de CNV (incluindo todos os componentes) englobada dentro da lesão deve ser ≥ 50% da área total da lesão.
• A área total da lesão ≤ 12 áreas de disco para minimamente clássicas ou ocultas sem componente clássico e ≤ 9 áreas de disco (5400µm) na maior dimensão linear com lesões predominantemente clássicas.
• BCVAscore de pelo menos 23 letras (20/320) no olho do estudo usando gráficos ETDRS.
• Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito de acordo com os requisitos legais e ter assinado o formulário de consentimento antes do início de qualquer procedimento do estudo, incluindo a retirada de medicamentos de exclusão para o propósito deste estudo.
• Disposto e capaz de cumprir os procedimentos do estudo.

Critério de exclusão

• Hemorragia sub-retiniana no olho do estudo envolvendo o centro da fóvea, se o tamanho da hemorragia for ≥ 50% da área total da lesão ou ≥ 1 área do disco.
• Presença de ruptura do epitélio pigmentar da retina ou fibrose significativa envolvendo a fóvea no olho do estudo.
• Estrias angióides ou precursores de CNV em qualquer olho devido a outras causas, como histoplasmose ocular, trauma, miopia patológica.
• Doença concomitante no olho do estudo que poderia comprometer a acuidade visual ou exigir intervenção médica/cirúrgica durante o período do estudo.
• Hemorragia vítrea ou história de descolamento retiniano regmatogênico ou buraco macular (Estágio 3 ou 4) no olho do estudo.
• Inflamação intraocular ativa no olho do estudo.
• Qualquer infecção ativa envolvendo anexos oculares, incluindo conjuntivite infecciosa, ceratite, esclerite, endoftalmite, bem como uveíte idiopática ou autoimune associada em qualquer um dos olhos.
• História de glaucoma não controlado no olho do estudo (pressão intraocular ≥ 25 mmHg, apesar do tratamento com medicação antiglaucomatosa).
• Afacia com ausência da cápsula posterior no olho estudado.
• Tratamento prévio no olho do estudo com radioterapia de feixe externo, fotocoagulação a laser focal subfoveal, vitrectomia, termoterapia transpupilar.
• História de cirurgia submacular ou outra intervenção cirúrgica para DMRI no olho do estudo, cirurgia de filtração de glaucoma, cirurgia de transplante de córnea.
• Extração de catarata com facoemulsificação nos 3 meses anteriores à linha de base, ou uma história de complicações pós-operatórias nos últimos 12 meses anteriores à linha de base no olho do estudo.
• Uso de outros medicamentos experimentais no momento da linha de base, ou dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas da linha de base, o que for mais longo (excluindo vitaminas + minerais).
• Violação prévia da cápsula posterior no olho do estudo, exceto como resultado de capsulotomia posterior YAG em associação com implante anterior de lente intraocular na câmara posterior.
• História de outra doença, disfunção metabólica, achado de exame ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença/condição que contra-indica o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o sujeito em alto risco para tratamento complicações.
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes). Gravidez é definida como o estado após a concepção e até o término da gestação, confirmada por teste laboratorial de hCG positivo (>5 mIU/ml).
• História de hipersensibilidade/alergia à fluoresceína.
• Incapacidade de obter OCTs, fotografias de fundo, angiogramas de fluoresceína de qualidade suficiente.

Desenho do estudo/intervenções: Estudo intervencional de 1 braço iniciado pelo investigador com 2 mg de aflibercept intravítreo com tratamento de até 4 semanas em um regime de tratamento e extensão. O primeiro intervalo de tratamento com aflibercept será de 4 semanas e correspondente aos intervalos de regime de tratamento e extensão será aumentado em etapas de 2 semanas, desde que não ocorra atividade de CNV (qualquer fluido intra ou sub-retiniano na OCT ou nova hemorragia retiniana). No caso de ocorrer atividade de CNV, o intervalo é encurtado em 4 semanas com um intervalo mínimo de tratamento de 4 semanas. Em todas as visitas programadas de tratamento e extensão (incluindo consulta inicial, mas excluindo visita de saída), uma injeção de aflibercept é administrada com um máximo de 6 injeções durante o período de estudo.

Visitas do estudo: consulta inicial (4 semanas após o último tratamento com ranibizumabe), 4 semanas (28±2 dias), visitas adicionais de acordo com o regime de tratamento e extensão (ver acima) em x semanas±2 dias com uma semana=7 dias, visita de saída (24 semanas± 2 dias).

Exames/avaliações do estudo (ambos os olhos):

• história médica e ocular (cada visita)
• medicação concomitante (cada visita)
• eventos adversos (cada visita e entre se necessário)
• Pontuação BCVA seguindo o protocolo de refração ETDRS a 4m (cada visita)
• Varredura SD-OCT (cada visita)
• exame biomicroscópico oftálmico incluindo fundoscopia (cada visita)
• medição da pressão intraocular aplanatória pré e pós-injeção (cada visita)
• angiografia com fluoresceína (visita basal e de saída)
• questionários de qualidade de vida VFQ-25 e EQ 5D (visita inicial e de saída)