Aflibercept intravitréen dans la DMLA néovasculaire avec une réponse limitée au ranibizumab

Titre de l'étude : Aflibercept intravitréen (VEGF Trap-Eye) dans la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l'âge avec réponse limitée au ranibizumab

Objectif de l'étude : l'objectif de cette étude initiée par l'investigateur est d'identifier la durée des effets du traitement de l'aflibercept intravitréen (VEGF Trap-Eye) sur le liquide sous- et intrarétinien et la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) dans les néovascularisations choroïdiennes (NVC) dues à l'âge. - dégénérescence maculaire liée (DMLA) dans laquelle l'intervalle de traitement guidé par tomographie par cohérence optique (OCT) n'a pas pu être étendu à des intervalles de 6 semaines dans un régime de traitement et d'extension.

Objectifs : L'objectif principal est d'évaluer l'intervalle de traitement maximal moyen sans récidive (Imax en semaines) avec un traitement intravitréen à l'aflibercept dans un schéma de traitement et d'extension guidé par l'OCT et l'examen du fond d'œil au cours d'une période d'étude de 24 semaines. L'intervalle de traitement individuel maximal sans récidive (en semaines) à 24 semaines est défini comme l'intervalle d'extension maximal qui est atteint pendant la période de suivi de l'étude sans montrer aucune activité de NVC (tout liquide intra- ou sous-rétinien à l'OCT ou nouvelle hémorragie rétinienne ). Cette mesure reflète la durée de l'effet de l'aflibercept dans ces lésions avec une réponse limitée au ranibizumab.

Les objectifs secondaires sont :

• changements moyens du score BCVA à 24 semaines par rapport à la ligne de base (Δ BCVAscore = BCVAscore 24 semaines - BCVAscore Baseline)
• modifications moyennes du CRT (épaisseur centrale de la rétine ; en µm) à 24 semaines par rapport à la valeur initiale (Δ CRT = CRT 24 semaines - CRT Baseline)
• pourcentage de patients avec un intervalle de traitement maximal sans récidive de plus de 4 semaines à 24 semaines
• nombre moyen de traitements nécessaires pendant les 24 semaines de suivi de l'étude
• pourcentage de lésions présentant une incidence de fuite de fluorescéine au départ et à 24 semaines.
• changement moyen de la surface totale de la lésion à 24 semaines par rapport à la valeur initiale (ΔTotalArea=TotalArea 24weeks - TotalArea Baseline)
• changement moyen de la zone de fuite de la CNV à 24 semaines par rapport à la ligne de base (ΔLeakageArea = LeakageArea 24weeks - LeakageArea Baseline)
• changement des scores de qualité de vie (VFQ-25, EQ 5D) de la ligne de base à 24 semaines.
• nombre de participants présentant des événements indésirables (ne remplissant pas les critères d'événements indésirables graves) en tant que mesure de l'innocuité et de la tolérabilité d'une dose jusqu'à 4 semaines d'aflibercept dans la NVC due à la DMLA
• nombre de participants présentant des événements indésirables graves comme mesure de l'innocuité et de la tolérabilité d'une dose d'aflibercept allant jusqu'à 4 semaines dans la NVC due à la DMLA

Population : Cette population d'étude ambulatoire consistera en un groupe représentatif de 33 hommes et femmes âgés de ≥ 50 ans. La population à l'étude comprendra des patients présentant des lésions principalement classiques, peu classiques ou occultes sans composante classique, tous avec une NVC sous-fovéale secondaire à la DMLA. Tous les patients sont prétraités avec du ranibizumab intravitréen dans le cadre d'un régime de traitement et d'extension et n'ont pas pu être prolongés à des intervalles de 6 semaines sans montrer d'activité de CNV.

Critère d'intégration

• Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 50 ans.
• NVC sous-fovéale active secondaire à la DMLA, y compris celles présentant des lésions principalement classiques, peu classiques ou occultes sans composante classique.
• Prétraitement par ranibizumab intravitréen dans un schéma de traitement et d'extension avec des étapes de 2 semaines similaires au schéma de traitement et d'extension utilisé dans cette étude (voir la conception de l'étude) et à défaut d'être étendu à des intervalles de 6 semaines sans montrer d'activité de la NVC (au moins 2 tentatives de prolongation de 4 à 6 semaines).
• Preuve que la CNV s'étend sous le centre géométrique de la zone avasculaire fovéale.
• La surface totale de la NVC (y compris tous les composants) englobée dans la lésion doit être ≥ 50 % de la surface totale de la lésion.
• La surface totale de la lésion ≤ 12 zones discales pour les lésions minimalement classiques ou occultes sans composante classique et ≤ 9 zones discales (5 400 µm) dans la plus grande dimension linéaire avec des lésions à prédominance classique.
• BCVAscore d'au moins 23 lettres (20/320) dans l'œil de l'étude à l'aide de graphiques ETDRS.
• Volonté et capable de donner un consentement éclairé écrit conformément aux exigences légales, et ont signé le formulaire de consentement avant le début de toute procédure d'étude, y compris le retrait des médicaments d'exclusion aux fins de cette étude.
• Volonté et capable de se conformer aux procédures d'étude.

Critère d'exclusion

• Hémorragie sous-rétinienne dans l'œil à l'étude impliquant le centre de la fovéa, si la taille de l'hémorragie est ≥ 50 % de la surface totale de la lésion ou ≥ 1 surface du disque.
• Présence d'une déchirure épithéliale pigmentaire rétinienne ou d'une fibrose importante impliquant la fovéa dans l'œil étudié.
• Stries angioïdes ou précurseurs de CNV dans l'un ou l'autre œil dus à d'autres causes, telles qu'une histoplasmose oculaire, un traumatisme, une myopie pathologique.
• Maladie concomitante de l'œil à l'étude pouvant compromettre l'acuité visuelle ou nécessiter une intervention médicale/chirurgicale pendant la période d'étude.
• Hémorragie vitréenne ou antécédents de décollement de la rétine rhegmatogène ou de trou maculaire (stade 3 ou 4) dans l'œil de l'étude.
• Inflammation intraoculaire active dans l'œil étudié.
• Toute infection active impliquant les annexes oculaires, y compris la conjonctivite infectieuse, la kératite, la sclérite, l'endophtalmie, ainsi que l'uvéite idiopathique ou auto-immune dans l'un ou l'autre œil.
• Antécédents de glaucome non contrôlé dans l'œil de l'étude (pression intraoculaire ≥ 25 mmHg malgré un traitement avec des médicaments anti-glaucome).
• Aphakie avec absence de capsule postérieure dans l'œil étudié.
• Traitement antérieur de l'œil à l'étude par radiothérapie externe, photocoagulation laser focale sous-fovéale, vitrectomie, thermothérapie transpupillaire.
• Antécédents de chirurgie sous-maculaire ou autre intervention chirurgicale pour la DMLA dans l'œil à l'étude, chirurgie de filtration du glaucome, chirurgie de greffe de cornée.
• Extraction de la cataracte avec phacoémulsification dans les 3 mois précédant le départ, ou antécédents de complications postopératoires au cours des 12 derniers mois précédant le départ dans l'œil de l'étude.
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux au moment de la ligne de base, ou dans les 30 jours ou 5 demi-vies de la ligne de base, selon la plus longue (à l'exclusion des vitamines et des minéraux).
• Violation antérieure de la capsule postérieure dans l'œil à l'étude, sauf si elle résulte d'une capsulotomie postérieure YAG associée à une implantation antérieure de lentille intraoculaire dans la chambre postérieure.
• Antécédents d'une autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie / condition qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou rendre le sujet à haut risque pour le traitement complications.
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes). La grossesse est définie comme l'état après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/ml).
• Antécédents d'hypersensibilité/allergie à la fluorescéine.
• Impossibilité d'obtenir des OCT, des photographies du fond d'œil, des angiographies à la fluorescéine de qualité suffisante.

Conception de l'étude/interventions : Étude interventionnelle à 1 bras initiée par l'investigateur avec 2 mg d'aflibercept par voie intravitréenne avec un traitement allant jusqu'à 4 semaines dans un schéma de traitement et d'extension. Le premier intervalle de traitement avec l'aflibercept sera de 4 semaines et les intervalles correspondant aux schémas thérapeutiques de traitement et d'extension seront augmentés par paliers de 2 semaines tant qu'aucune activité de NVC (tout liquide intra- ou sous-rétinien à l'OCT ou nouvelle hémorragie rétinienne) ne se produit. En cas d'activité NVC, l'intervalle est raccourci de 4 semaines avec un intervalle de traitement minimum de 4 semaines. À chaque visite programmée de traitement et de prolongation (y compris la visite de référence mais à l'exclusion de la visite de sortie), une injection d'aflibercept est administrée avec un maximum de 6 injections pendant la période d'étude.

Visites de l'étude : ligne de base (4 semaines après le dernier traitement par le ranibizumab), 4 semaines (28 ± 2 jours), visites supplémentaires selon le traitement et le schéma thérapeutique prolongé (voir ci-dessus) à x semaines ± 2 jours avec une semaine = 7 jours, visite de sortie (24 semaines ± 2 jours).

Examens/évaluations d'étude (les deux yeux) :

• antécédents médicaux et oculaires (chaque visite)
• médicaments concomitants (chaque visite)
• événements indésirables (à chaque visite et entre les deux si nécessaire)
• Score BCVA selon le protocole de réfraction ETDRS à 4m (chaque visite)
• Scan SD-OCT (chaque visite)
• examen biomicroscopique ophtalmique, y compris fond d'œil (à chaque visite)
• mesure de la pression intraoculaire aplanatoire avant et après l'injection (à chaque visite)
• angiographie à la fluorescéine (visite de référence et de sortie)
• questionnaires de qualité de vie VFQ-25 et EQ 5D (visite de référence et de sortie)