Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie reverzibility glukózové intolerance způsobené chronickou konzumací aspartamu

3. června 2020 aktualizováno: Thomas Huber, Rockefeller University
Experimenty ukázaly, že některá umělá sladidla, jako jsou sladidla v dietní sodě, mohou způsobit změny v tom, jak tělo reaguje na cukr a jak jej využívá. Tyto změny zvyšují šanci na obezitu, cukrovku 2. typu a další metabolická onemocnění. V této studii vyšetřovatelé plánují zjistit, zda nejběžnější umělé sladidlo, aspartam (značka Equal, NutraSweet), způsobuje tyto změny. Vyšetřovatelé se domnívají, že pokud jsou u osoby, která konzumuje aspartam pozorovány metabolické změny, pak odstranění veškerého aspartamu z jídelníčku může vést ke zvrácení změn a normalizaci výsledků testů. To by ovlivnilo sladidla v našich potravinách, a tím by snížilo výskyt obezity, cukrovky a metabolického syndromu.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Experimenty ukázaly, že některá umělá sladidla, jako jsou sladidla v dietní sodě, mohou způsobit změny v tom, jak tělo reaguje na cukr a jak jej využívá. Tyto změny zvyšují šanci na obezitu, diabetes mellitus 2. typu a další metabolická onemocnění. V této studii vyšetřovatelé plánují zjistit, zda nejběžněji používané umělé sladidlo, aspartam, ovlivňuje reakci těla na cukr. Vyšetřovatelé se domnívají, že pokud jsou u osoby, která konzumuje aspartam pozorovány metabolické změny, pak odstranění veškerého aspartamu ze stravy může vést ke zvrácení změn a normalizaci výsledků testů.

Vyšetřovatelé plánují studovat dvě (2) kohorty zdravých dobrovolníků: 1) Ti, kteří pravidelně pijí alespoň tři plechovky dietní sody s obsahem aspartamu denně (Kohorta 1, konzumenti aspartamu) a 2) účastníky, kteří konzumují méně nebo rovnou dvě (2) plechovky dietní sody týdně (Kohorta 2, účastníci bez aspartamu).

Ve fázi I studie budou vyšetřovatelé klást účastníkům otázky týkající se jejich obvyklé stravy, včetně toho, kolik dietní sody obvykle pijí. Účastníci budou vyšetřeni testem zvaným orální glukózový toleranční test nebo OGTT. Tento test zahrnuje příchod do nemocnice vypít sladký sirup a poté každých třicet (30) minut po dobu pěti (5) hodin nechat kontrolovat hladinu cukru v krvi. Před testem se účastníci musí deset (10) hodin zdržet jídla a pití. Pokud OGTT vykazuje vysokou hodnotu, pak účastník v kohortě 1 (spotřebitelé aspartamu), který pravidelně pijí 3 nebo více plechovek dietní sody denně, bude osloven, aby pokračoval do druhé fáze studie. Pro účastníky v kohortě 2 (konzumují méně než nebo rovné dvě (2) plechovky dietní sody týdně; účastníci bez aspartamu) to bude konec jejich účasti ve studii.

Fáze II studie, krevní testy, OGTT, vzorky stolice a měření hmotnosti a tělesného tuku několikrát týdně budou sledovat jakékoli změny u účastníků během studie. Během fáze II pěti (5) týdenní studie budou účastníci dostávat všechna jídla z Rockefellerovy univerzitní nemocnice a neměli by mít žádné jídlo ani nápoje mimo jídlo. Dietou používanou během této fáze studie (II) je obezřetná metabolická dieta. Účastníci mohou opustit nemocnici a pokračovat v práci, ale musí přijít na všechna vyšetření a na jídlo. Během prvního týdne budou účastníci jíst pouze jídlo poskytnuté nemocnicí, ale budou i nadále pít tři (3) plechovky dietní sody denně. Ve druhém až čtvrtém týdnu budou účastníci nadále jíst jídlo, které jim poskytne nemocnice, a nebude jim dovoleno konzumovat žádné potraviny nebo nápoje, které obsahují aspartam. V pátém týdnu budou účastníci pokračovat v nemocniční dietě, ale opět začnou pít tři (3) plechovky dietní sody denně.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Očekávaný)

75

Fáze

  • Nelze použít

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10065
        • The Rockefeller University

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 45 let (DOSPĚLÝ)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ano

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Muž nebo žena ve věku 18-45 let
  2. Hmotnost stabilní alespoň 3 měsíce před screeningem (< 5% změna hmotnosti)
  3. BMI 21-29

  4. Kohorta 1 – Spotřebitelé aspartamu: Primárním dietním sladidlem je aspartam; zkonzumuje alespoň 36 uncí dietní sody, ve které je aspartam primární složkou (dietní koks nebo dietní dr. ​​Pepper) denně po dobu alespoň 6 měsíců před zařazením do studie (primárním dietním sladidlem je aspartam“ by mělo být definováno jako: „840 g na týden ekvivalentu sacharózy z aspartamu a méně než 280 gramů ekvivalentu sacharózy týdně ze všech ostatních sladidel (nekalorická a kalorická sladidla). Pro srovnání, jedna 12oz soda je ekvivalent 40 g sacharózy a jedna čajová lžička (jeden balíček) umělého sladidla je ekvivalent 4 g sacharózy.)

    2. kohorta – účastníci bez aspartamu: Spotřebuje méně než nebo rovné 2 plechovkám dietní sody týdně

  5. Výsledek screeningové návštěvy č. 2 OGTT:

    • 0-hodinová plazmatická glukóza < 110 mg/dl A
    • 2-hodinová plazmatická glukóza < 140 mg/dl
  6. Abnormální OGTT během screeningové fáze studie (plocha pod křivkou na horním konci distribuce)
  7. Musí být schopen dodržovat metabolickou Prudent dietu
  8. Ochotný držet půst 10 hodin před každým OGTT a BodPod
  9. Současná úroveň cvičení (aerobní a/nebo odporový trénink) musí být možné udržet během hospitalizace

Kritéria vyloučení:

  1. Jakýkoli důkaz o americkém národním vzdělávacím programu pro léčbu dospělých o cholesterolu III

    Klinická identifikace metabolického syndromu (musí mít 3 nebo více z následujících rizikových faktorů):

    Břišní obezita, udávaná jako obvod pasu:

    • Muži >102 cm (>40 palců)
    • Ženy > 88 cm (> 35 palců)

    Triglyceridy >150 mg/dl

    HDL cholesterol:

    • Muži < 40 mg/dl
    • Ženy <50 mg/dl

    Krevní tlak >130/ >85 mm Hg

    Glukóza nalačno > 110 mg/dl

  2. Průměrný systolický krevní tlak (SBP) > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 90 mmHG (na základě 3 TK odebraných při screeningové návštěvě č. 1),
  3. LDL-C > 240 mg/dl
  4. Triglyceridy > 400 mg/dl
  5. Důkaz poruchy jater (ALT > trojnásobek ULN)
  6. Důkaz jakéhokoli onemocnění ledvin
  7. V současné době na redukční dietě
  8. Diabetes
  9. Samostatná historie dysfunkce štítné žlázy
  10. Spotřeba nápojů slazených cukrem (> 84 uncí za týden)
  11. Hemoglobin <13,0 g/dl pro muže a 12,0 g/dl pro ženy

  12. Současné, předchozí (do 2 měsíců) nebo předpokládané užívání některého z následujících léků:

    antihyperlipidemika, hyperglykemické léky, antineoplastika, antiretrovirotika, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, diuretika, antihypertenziva, antikonvulziva, hormonální terapie, antikoncepce

  13. Samostatně hlášené užívání antibiotik během předchozích 3 měsíců
  14. V současné době těhotná nebo kojící
  15. Srdeční onemocnění v anamnéze
  16. Aktivní uživatel nelegálních drog (samostatně hlášeno)
  17. Historie GI chirurgie (žaludeční bypass, bariatrická, Roux-en-Y, resekce tlustého střeva atd.)
  18. Obvyklé požití > 2 alkoholických nápojů/den
  19. Někdy s diagnózou poruchy příjmu potravy (sám hlášeno)
  20. Užívání steroidů nebo beta agonistů (perorálně, intranazálně nebo inhalačně) do týdne po jakémkoli OGTT
  21. Sérologie pozitivní hepatitidy (Hep. B povrchová protilátka; Hep. B povrchový antigen; Hep. C povrchová protilátka)
  22. HIV pozitivní
  23. Užívání tabáku za poslední 3 měsíce
  24. Jakýkoli zdravotní nebo sociální stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl pro účastníka představovat další riziko nebo zmást výsledky studie

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: ZÁKLADNÍ_VĚDA
  • Přidělení: NON_RANDOMIZED
  • Intervenční model: SEKVENČNÍ
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
EXPERIMENTÁLNÍ: Spotřebitelé aspartamu – kohorta 1

Experimentální skupina/Arm

Fáze I - Dotazníky a orální glukózový toleranční test nalačno (OGTT).

Fáze II - (Pokud jsou výsledky OGTT abnormální, účastníci budou pozváni k účasti ve Fázi II) Pět (5) týdenní fáze studie s obezřetnou metabolickou dietou a intervencí dietní sody obsahující pouze aspartam; Týden 1: Obezřetná metabolická dieta a 36 oz dietní soda denně, 2.–4. týden: Obezřetná metabolická dieta a žádná dietní soda, 5. týden: Obezřetná metabolická dieta a 36 oz dietní soda denně.
Jiný: Orální glukózový toleranční test (OGTT)
OGTT bude prováděno po deseti (10) hodinovém hladovění při screeningové návštěvě 2 (screeningová návštěva 2 může být provedena mezi dnem -42 až dnem 1).
Jiný: Dietní soda obsahující pouze aspartam
7 dní 36 uncí dietní sody po denně (1. týden), následovaných 21 dny vymývání (2. až 4. týden) a 7 dní znovu nabití (5. týden); Obezřetná metabolická dieta; Orální glukózový toleranční test (OGTT) ve dnech (+/-2) 3, 7, 10, 14, 21, 28, 31, 35
ACTIVE_COMPARATOR: Aspartamoví naivní účastníci – kohorta 2

Control Group/Arm

Fáze I - Dotazníky a orální glukózový toleranční test nalačno (OGTT).

Fáze II – Nevztahuje se na tuto kohortu.
Jiný: Orální glukózový toleranční test (OGTT)
OGTT bude prováděno po deseti (10) hodinovém hladovění při screeningové návštěvě 2 (screeningová návštěva 2 může být provedena mezi dnem -42 až dnem 1).

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Intervalové změny hladiny glukózy v krvi
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Fáze II (kohorta 1): Intervalové změny glykémie budou kvantifikovány z plochy pod křivkou vypočítané z orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Glukóza v krvi
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Fáze I (obě kohorty): Hladina glukózy v krvi bude kvantifikována z přírůstkové plochy pod křivkou vypočítané z průměrných orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Intervalové změny glukagonu
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Fáze II (kohorta 1): Intervalové změny v glukagonu budou kvantifikovány z plochy pod křivkou vypočítané z orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Glukagon
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Fáze I (obě kohorty): glukagon bude kvantifikován z plochy pod křivkou vypočtené z průměrných orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Intervalové změny v Peptide Tyrosine Tyrosine (PYY)
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Fáze II (kohorta 1): Intervalové změny v PYY budou kvantifikovány z plochy pod křivkou vypočítané z orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Peptid tyrosin tyrosin (PYY)
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Fáze I (obě kohorty): PYY bude kvantifikován z plochy pod křivkou vypočtené z průměrných orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Intervalové změny leptinu
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Fáze II (kohorta 1): Intervalové změny leptinu budou kvantifikovány z plochy pod křivkou vypočítané z orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Leptin
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Fáze I (obě kohorty): Leptin bude kvantifikován z plochy pod křivkou vypočítané z průměrných orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Intervalové změny inzulinu
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Fáze II (kohorta 1): Intervalové změny inzulinu budou kvantifikovány z plochy pod křivkou vypočítané z orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Inzulín
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Fáze I (obě kohorty): Inzulín bude kvantifikován z plochy pod křivkou vypočítané z průměrných orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Intervalové změny v Ghrelinu
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Fáze II (kohorta 1): Intervalové změny ghrelinu budou kvantifikovány z plochy pod křivkou vypočítané z orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Ghrelin
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Fáze I (obě kohorty): Ghrelin bude kvantifikován z plochy pod křivkou vypočtené z průměrných orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Intervalové změny v glukagonu podobném peptidu-1 (GLP-1)
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Fáze II (kohorta 1): Intervalové změny v GLP-1 budou kvantifikovány z plochy pod křivkou vypočítané z orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1)
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Fáze I (obě kohorty): GLP-1 bude kvantifikován z plochy pod křivkou vypočítané z průměrných orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Intervalové změny v glukóze dependentním inzulínu uvolňujícím peptidu (GIP)
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Fáze II (kohorta 1): Intervalové změny v GIP budou kvantifikovány z plochy pod křivkou vypočítané z orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Glukózově závislý peptid uvolňující inzulín (GIP)
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Fáze I (obě kohorty): GIP bude kvantifikován z plochy pod křivkou vypočtené z průměrných orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Intervalové změny v C-peptidu
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Fáze II (kohorta 1): Intervalové změny v C-peptidu budou kvantifikovány z plochy pod křivkou vypočítané z orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
C-peptid
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Fáze I (obě kohorty): C-peptid bude kvantifikován z plochy pod křivkou vypočítané z průměrných orálních glukózových tolerančních testů (OGTT)
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Intervalové změny glykovaného hemoglobinu (HbA1C) – fáze II (Kohorta 1)
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Glykovaný hemoglobin (HbA1C) – fáze I (obě kohorty)
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Intervalové změny indexu tělesné hmotnosti (BMI) – fáze II (Kohorta 1)
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
BMI se vypočítává z naměřené výšky a hmotnosti
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Index tělesné hmotnosti (BMI) – fáze I (obě kohorty)
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
BMI se vypočítává z naměřené výšky a hmotnosti
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Intervalové změny v distribuci tělesného tuku – fáze II (Kohorta 1)
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Distribuce tělesného tuku – fáze I (obě kohorty)
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Intervalové změny v celotělové denzitometrii (BodPod) – fáze II (Kohorta 1)
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Celotělová denzitometrie (BodPod) – fáze I (obě kohorty)
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Intervalové změny krevního tlaku – fáze II (Kohorta 1)
Časové okno: Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Interval 1: dny 1 až 7; interval 2: 8. až 28. den; interval 3: 29. až 35. den
Krevní tlak – fáze I (obě kohorty)
Časové okno: Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Screeningová návštěva 2: provedena mezi dnem -42 až dnem 1.
Intervalové změny v distribuci frekvence mikrobů nalezených ve vzorcích stolice (fáze II - kohorta 1)
Časové okno: Interval 1: dny 6 až 7; interval 2: 27. až 28. den; interval 3: 34. nebo 35. den.
Interval 1: dny 6 až 7; interval 2: 27. až 28. den; interval 3: 34. nebo 35. den.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Rockefeller University

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Thomas Huber, MD PhD, Rockefeller University

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (AKTUÁLNÍ)

1. srpna 2015

Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)

25. června 2019

Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)

25. června 2019

Termíny zápisu do studia

První předloženo

30. července 2015

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

6. srpna 2015

První zveřejněno (ODHAD)

11. srpna 2015

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)

4. června 2020

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

3. června 2020

Naposledy ověřeno

1. června 2020

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • THU-0887

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Orální glukózový toleranční test (OGTT)

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Serbia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit