Daratumumab v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů s relapsem nebo relapsem a refrakterním mnohočetným myelomem a těžkým poškozením ledvin (GMMG-DANTE)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjektům musí být alespoň 18 let
2. Písemný informovaný souhlas

3. Subjekty musely mít zdokumentovaný mnohočetný myelom vyžadující léčbu, jak je definováno níže uvedenými kritérii:

   Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni > 10 % a/nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu v určitém okamžiku v anamnéze onemocnění vyžadující léčbu podle diagnostických kritérií (aktualizovaná kritéria IMWG 2014, Rajkumar et al. 2014) viz příloha I S měřitelnou chorobou při screeningu (sérový M-protein > 500 mg/dl nebo M-protein v moči > 200 mg/24h, v případě oligosekrečního MM volného lehkého řetězce v séru > 10 mg/dl a abnormálního poměru kappa/lambda volného lehkého řetězce)

4. GFR < 30 ml/min a/nebo subjekty podstupující hemodialýzu
5. Subjekt musí absolvovat alespoň 1 předchozí léčebnou linii
6. Subjekty musí mít zdokumentovaný důkaz progresivního onemocnění po poslední linii léčby
7. ECOG výkonnostní stav 0-3 (ECOG 3 je povoleno pouze v případě myelomového onemocnění)

8. Subjekty musí mít během fáze screeningu určité laboratorní hodnoty před léčbou splňující následující kritéria:

   1. Hemoglobin ≥7,5 g/dl (4,66 mmol/l; předchozí transfuze červených krvinek (RBC) nebo použití rekombinantního lidského erytropoetinu je povoleno).
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109/l (použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (GCSF) je povoleno);
   3. Počet krevních destiček vyšší nebo rovný 70 x 109/l u subjektů, u kterých ˂ 50 % jaderných buněk kostní dřeně tvoří plazmatické buňky; jinak počet krevních destiček ˃ 50 x 109/l (transfuze nejsou povoleny k dosažení tohoto minimálního počtu krevních destiček),
   4. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN);
   5. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN
   6. Celkový bilirubin ≤ 2,0 x ULN, s výjimkou subjektů s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom (přímý bilirubin ≤ 2,0 x ULN
   7. Korigovaný sérový vápník ≤ 14 mg/dl (≤ 3,5 mmol/L); nebo volný ionizovaný vápník ˂ 6,5 mg/dl (˂1,6 mmol/l)
9. Ženy ve fertilním věku se musí zavázat, že se buď trvale zdrží heterosexuálního pohlavního styku, nebo budou používat 2 metody spolehlivé antikoncepce současně. Patří sem jedna vysoce účinná forma antikoncepce (podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko [IUD], hormonální [antikoncepční pilulky, injekce, hormonální náplasti, vaginální kroužky nebo implantáty] nebo partnerská vasektomie) a jedna další účinná antikoncepční metoda (mužský latex nebo syntetický kondom bránice nebo cervikální čepice). Antikoncepce musí začít 4 týdny před podáním. Spolehlivá antikoncepce je indikována i tam, kde se v anamnéze vyskytla neplodnost, pokud nebyla způsobena hysterektomií.
10. Žena ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru při screeningu do 14 dnů před zahájením léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt dříve dostával daratumumab nebo jiné protilátky proti CD38 (předchozí léčba Elotuzumabem je povolena)
2. Důkaz nesnášenlivosti bortezomibu nebo známých alergií, přecitlivělosti nebo nesnášenlivosti monoklonálních protilátek
3. Subjekt byl léčen proti myelomu během 2 týdnů od cyklu 1, den 1. Jedinou výjimkou je nouzové použití krátké kúry kortikosteroidů (ekvivalent dexametazonu 40 mg/den po dobu maximálně 4 dnů) před léčbou.
4. Aktivní reakce štěpu proti hostiteli při imunosupresivní léčbě
5. Subjektem je žena, která je těhotná nebo kojí
6. Předchozí invazivní malignita během 5 let před zařazením do studie
7. Aktivní, nekontrolovaná infekce.
8. Subjekt má periferní neuropatii ≥ 3 nebo neuropatickou bolest stupně 2 nebo vyšší

9. Předmět má jednu z následujících možností:

   1. Známá chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1)
   2. Známé středně těžké nebo těžké perzistující astma nebo v současnosti nekontrolované astma jakékoli klasifikace. (Všimněte si, že subjekty, které v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, se mohou studie zúčastnit).
10. Subjekt má klinicky významné srdeční onemocnění, včetně infarktu myokardu během 6 měsíců před datem vstupu do studie, nestabilní anginu pectoris, srdeční nedostatečnost New York Heart Association (NYHA) třídy III-IV nebo nekontrolovanou arytmii
11. Subjekt má diagnózu primární amyloidózy, monoklonální gamapatie neurčeného významu nebo doutnající mnohočetný myelom. Monoklonální gamapatie neurčeného významu je definována přítomností sérového M-proteinu ˂ 3 g/dl; nepřítomnost lytických kostních lézí, anémie, hyperkalcémie a renální insuficience související s M-proteinem; a (pokud je stanoveno) podíl plazmatických buněk v kostní dřeni 10 % nebo méně (Kyle et al. 2003). Doutnající mnohočetný myelom je definován jako asymptomatický mnohočetný myelom s absencí souvisejícího poškození orgánů nebo tkání a poškození orgánů (Kyle et al., 2003, 2007).
12. Subjekt má diagnózu Waldenströmovy choroby nebo jiných stavů, ve kterých je přítomen IgM M-protein v nepřítomnosti klonální infiltrace plazmatických buněk s lytickými kostními lézemi.
13. Subjekt měl radiační terapii do 14 dnů od léčby
14. Subjekt měl plazmaferézu do 14 dnů od léčby. Po ukončení plazmaferézy je nutné provést screening laboratorních hodnot.
15. Je známo, že subjekt je séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu B (definovanou pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti povrchovému a jádrovému antigenu hepatitidy B (anti HBs a anti HBc) nebo hepatitidu C (pozitivní anti-HCV protilátka nebo pozitivní kvantifikace HCV RNA).
16. Subjekt měl velký chirurgický zákrok během 2 týdnů před léčbou a plně se nezotavil z chirurgického zákroku, nebo měl chirurgický zákrok během doby, kdy se očekává, že se bude účastnit studie.
17. Výskyt gastrointestinálního onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálních léků
18. Subjekt má jakýkoli souběžný zdravotní nebo psychiatrický stav nebo onemocnění (např. aktivní systémová infekce, nekontrolovaný diabetes, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění), které pravděpodobně naruší postupy nebo výsledky studie, nebo které by podle názoru výzkumníka představovaly riziko pro účastníky této studie.
19. Subjekt má známé alergie, přecitlivělost nebo intoleranci na kortikosteroidy, monoklonální protilátky nebo lidské proteiny nebo jejich pomocné látky (viz příslušné příbalové informace nebo brožuru pro zkoušejícího) nebo známou citlivost na produkty pocházející ze savců.
20. O subjektu je známo nebo je podezření, že není schopen dodržovat protokol studie (např. kvůli alkoholismu, drogové závislosti nebo psychické poruše). Subjekt má jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu subjektu (např. ohrozila jeho pohodu) nebo která by mohla zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení. Subjekt užívá jakékoli zakázané léky