Alpelisib a enzalutamid v léčbě pacientů s androgenním receptorem a PTEN pozitivním metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientovi je >/= 18 let.
• Pacient podepsal informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu.

• Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:

  • Nejméně 4 týdny od předchozího ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku do zahájení studijní léčby) * Klinicky a radiograficky stabilní nádor CNS v době screeningu a neužívat steroidy a/nebo enzym indukující antiepileptické zprostředkování mozkových metastáz
  • Absence leptomeningeálního onemocnění
• Pacientka má metastatický karcinom prsu, který není vhodný pro chirurgický zákrok nebo radiační terapii pro lokální kontrolu onemocnění v době screeningu.
• Pacient má onemocnění, které je pozitivní na hormonální receptor (estrogenový receptor [ER] a/nebo progesteronový receptor [PR] pozitivní [+], HER-2/neu negativní [-]) nebo trojnásobně negativní (ER/PR/HER-2 /neu -).
• Pacient má AR-pozitivní a PTEN-pozitivní nádor, jak bylo stanoveno pomocí testů vyhovujících CLIA (Clinical Laboratory Improvement Addments) k identifikaci AR-pozitivních a PTEN-pozitivních onemocnění (AR pozitivita je definována jako >= 1 % jaderného zbarvení, PTEN pozitivita je definováno jako > 0 % jaderného zabarvení).
• Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) =< 1, který je podle zkoušejícího v době screeningu stabilní.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Celkový sérový bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN; v případě jaterních metastáz AST/ALT = < 5 ULN
• Plazmatická glukóza nalačno (FPG) =< 140 mg/dl nebo =< 7,8 mmol/L
• Pacient je schopen polknout a udržet si perorální lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci léku, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Pro kohortu s eskalací dávky má pacient alespoň 1 měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii RECIST (verze 1.1). U kohorty s expanzí dávky má pacient alespoň 1 měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST (verze 1.1) s lézí větší než 1,5 cm, kterou lze biopsií provést biopsií jádrovou jehlou.
• Pro část studie s eskalací dávky musí být pacienti refrakterní nebo netolerující existující terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos pro jejich stav.
• Podle názoru zkoušejícího má pacient očekávanou délku života nejméně 3 měsíce.

Kritéria vyloučení:

• Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku BYL719 a/nebo enzalutamid.
• Pacient má známý nebo suspektní primární nádor centrálního nervového systému (CNS) nebo postižení nádoru CNS nebo aktivní leptomeningeální onemocnění.
• Pacient má v anamnéze záchvaty nebo jakýkoli stav, který může předisponovat k záchvatům (např. předchozí kortikální mozková příhoda, významné poranění mozku) kdykoli v minulosti a/nebo v anamnéze ztrátu vědomí nebo přechodnou ischemickou ataku během 12 měsíců od cyklu 1, den 1 návštěva.
• Pacient má nekontrolovaný diabetes.
• Pacientka měla v anamnéze další malignitu během 2 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku.
• Pacient se nezotavil podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) (verze 4.03) stupně 1 nebo lepšího (kromě alopecie) ze souvisejících vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické terapie.
• Pacient měl jakoukoli systémovou terapii během 2 týdnů před zahájením studie s lékem.
• Pacient se účastnil předchozí výzkumné studie během 3 týdnů před zahájením studie s lékem.
• Pacient dokončil radioterapii během 2 týdnů před zahájením léčby.
• Pacient má jakoukoli vážnou a/nebo nestabilní již existující zdravotní poruchu (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrickou poruchu nebo jiné stavy, které by mohly narušovat pacientovu bezpečnost, poskytování informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.

• Pacient má známé klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršenou srdeční funkci, jako jsou:

  • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (stupeň New York Heart Association >= 2), ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo ECHO.
  • Anamnéza nebo současný důkaz klinicky významných srdečních arytmií, fibrilace síní a/nebo abnormality vedení, např. vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, vysoký stupeň/kompletní arteriovenózní blokáda.
  • Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie, koronární angioplastiky nebo stentování) < 3 měsíce před screeningem.
• Pacient má QT interval upravený podle Fridericia vzorce (QTcF) > 480 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG).
• Pacient v současné době dostává léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce torsades de pointes (TdP) a jehož léčbu nelze před zahájením léčby studovaným lékem přerušit ani přejít na jinou medikaci.
• Pacient již dříve užíval inhibitory PI3K.
• Pacient již dříve užíval antiandrogenní terapie.
• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo z jiných důvodů. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem nebo fondaparinuxem.
• Pacient je v současné době léčen léky známými jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymů CYP3A nebo CYP2C8. Pacient musí vysadit silné induktory po dobu alespoň 1 týdne a musí vysadit silné inhibitory před zahájením studijní léčby. Přechod na jinou medikaci před zahájením zkušební léčby je povolen.
• Pacient má poškozenou gastrointestinální (GI) funkci nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálního BYL719 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Pacient má známou pozitivní sérologii na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacient má jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejících znemožňoval pacientovu účast v klinické studii kvůli obavám o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie; např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout perorální léky, sociální/psychologické komplikace.
• Pacient v minulosti nedodržoval lékařské režimy nebo není schopen udělit souhlas.
• Pacientky ve fertilním věku mají pozitivní těhotenský test v moči nebo séru ne více než 7 dní před zahájením studie.

• Pacientky ve fertilním věku nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci k zabránění těhotenství nebo souhlasí s tím, že se během studie zdrží heterosexuální aktivity. Vysoce účinná antikoncepce je definována jako:

  • Chirurgická kontrola porodnosti/sterilizace (jako je mužská vasektomie nebo ženská sterilizace).
  • Antikoncepční pilulky, injekce, implantáty nebo náplasti.
  • Nitroděložní tělíska (IUD).
  • Dvě bariérové ​​metody (mužský kondom a ženská bránice, cervikální čepice nebo houba) v kombinaci se spermicidem.
  • Během studie musí obě pohlaví používat vysoce účinnou antikoncepci a musí v ní pokračovat ještě 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. (Ženy ve fertilním věku: postmenopauzální [věk > 55 let s ukončením menstruace > 12 měsíců nebo < 55 let, ale ne spontánní menstruace po dobu nejméně 2 let nebo < 55 let a spontánní menstruace během posledního 1 roku, ale v současnosti amenoreická (spontánní nebo sekundární po hysterektomii) a s postmenopauzálními hladinami gonadotropinu (hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu > 40 IU/l) nebo postmenopauzálními hladinami estradiolu (< 5 ng/dl) nebo podle definice „postmenopauzální rozsah" pro danou laboratoř] nebo kteří podstoupili hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii).
• Pacientky, které kojí.