Alpelisib og Enzalutamid til behandling af patienter med androgenreceptor og PTEN-positiv metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienten er >/= 18 år gammel.
• Patienten har underskrevet den informerede samtykkeformular forud for udførelsen af ​​eventuelle screeningsprocedurer og er i stand til at overholde protokolkravene.

• Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:

  • Mindst 4 uger fra tidligere afslutning af behandling (inklusive stråling og/eller kirurgi til start af undersøgelsesbehandlingen) * Klinisk og radiografisk stabil CNS-tumor på screeningstidspunktet og ikke modtage steroider og/eller et enzym, der inducerer anti-epileptiske medier for hjernemetastaser
  • Fravær af leptomeningeal sygdom
• Patienten har metastatisk brystkræft, som ikke er egnet til kirurgi eller strålebehandling til lokal sygdomsbekæmpelse på screeningstidspunktet.
• Patienten har sygdom, der er hormon-receptor positiv (østrogenreceptor [ER] og/eller progesteronreceptor [PR] positiv [+], HER-2/neu negativ [-]) eller triple-negativ (ER/PR/HER-2) /neu -).
• Patienten har en AR-positiv og PTEN-positiv tumor som bestemt ved at bruge Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-kompatible assays til at identificere AR-positiv og PTEN-positiv sygdom (AR-positivitet er defineret som >= 1 % af nuklear farvning, PTEN-positivitet er defineret som > 0 % af nuklear farvning).
• Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group-præstationsstatus (ECOG PS) =< 1, som investigator mener er stabil på screeningstidspunktet.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total serumbilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN; i tilfælde af levermetastaser, ASAT/ALT =< 5 ULN
• Fastende plasmaglukose (FPG) =< 140 mg/dL eller =< 7,8 mmol/L
• Patienten er i stand til at sluge og beholde oral medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre lægemiddelabsorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• For dosis-eskaleringskohorte har patienten mindst 1 målbar sygdom som defineret af RECIST-kriterier (version 1.1). For dosis-ekspansionskohorte har patienten mindst 1 målbar sygdom som defineret af RECIST-kriterier (version 1.1) med en læsion større end 1,5 cm, der kan biopsieres ved kernenålebiopsi.
• For dosis-eskaleringsdelen af ​​undersøgelsen skal patienter være refraktære over for eller intolerante over for eksisterende behandlinger, der vides at give kliniske fordele for deres tilstand.
• Patienten har en forventet levetid på mindst 3 måneder efter investigatorens vurdering.

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i BYL719 og/eller enzalutamid.
• Patienten har en kendt eller formodet primært centralnervesystem (CNS) tumor eller CNS tumor involvering eller aktiv leptomeningeal sygdom.
• Patienten har en historie med krampeanfald eller en hvilken som helst tilstand, der kan disponere for krampeanfald (f.eks. tidligere kortikalt slagtilfælde, betydeligt hjernetraume) på et hvilket som helst tidspunkt i fortiden og/eller en historie med bevidsthedstab eller forbigående iskæmisk anfald inden for 12 måneder efter cyklussen. 1, dag 1 besøg.
• Patienten har ukontrolleret diabetes.
• Patienten har en historie med en anden malignitet inden for 2 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, bortset fra helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret carcinom in situ i livmoderhalsen.
• Patienten er ikke kommet sig til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.03) grad 1 eller bedre (undtagen alopeci) efter relaterede bivirkninger fra nogen tidligere antineoplastisk behandling.
• Patienten har haft systemisk behandling inden for 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet.
• Patienten har deltaget i en tidligere undersøgelse inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten har afsluttet strålebehandling inden for 2 uger før behandlingsstart.
• Patienten har en alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk lidelse (bortset fra malignitets-undtagelsen ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre patientens sikkerhed, afgivelse af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.

• Patienten har kendt klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion, såsom:

  • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association grad >= 2), venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) scanning eller ECHO.
  • Anamnese eller aktuelle beviser for klinisk signifikante hjertearytmier, atrieflimren og/eller ledningsabnormitet, f.eks. medfødt lang QT-syndrom, højgradig/fuldstændig arteriovenøs blokering.
  • Akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastik eller stenting) < 3 måneder før screening.
• Patienten har et QT-interval justeret med Fridericia-formlen (QTcF) > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG).
• Patienten modtager i øjeblikket medicin med en kendt risiko for forlængelse af QT-intervallet eller inducering af torsades de pointes (TdP), og hvis behandling ikke kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin før påbegyndelse af behandling med undersøgelseslægemidlet.
• Patienten har tidligere brug af PI3K-hæmmere.
• Patienten har tidligere brugt anti-androgenbehandlinger.
• Patienten får i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant af behandling, profylakse eller andre årsager. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin eller fondaparinux er tilladt.
• Patienten er i øjeblikket i behandling med lægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af isoenzymer CYP3A eller CYP2C8. Patienten skal have seponeret stærke inducere i mindst 1 uge og skal have seponeret stærke inhibitorer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Det er tilladt at skifte til en anden medicin før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen.
• Patienten har nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral BYL719 (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Patienten har kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV).
• Patienten har en hvilken som helst anden tilstand, der efter investigatorernes vurdering ville udelukke patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af bekymringer om sikkerhed eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer; infektion/betændelse, intestinal obstruktion, manglende evne til at sluge oral medicin, sociale/psykologiske komplikationer.
• Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller er ude af stand til at give samtykke.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder har positiv urin- eller serumgraviditetstest højst 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet.

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er ikke villige til at bruge højeffektiv prævention til at forhindre graviditet eller accepterer at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under hele undersøgelsen. Meget effektiv prævention er defineret som:

  • Kirurgisk prævention/sterilisering (såsom mandlig vasektomi eller kvindelig sterilisering).
  • P-piller, injektioner, implantater eller plastre.
  • Intrauterine anordninger (IUD'er).
  • To barrieremetoder (mandligt kondom og kvindelig diafragma, cervikal hætte eller svamp) i kombination med et sæddræbende middel.
  • Meget effektiv prævention skal anvendes af begge køn under undersøgelsen og skal fortsættes i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. (Kvinder i ikke-fertil alder: postmenopausal [alder > 55 år med ophør af menstruation > 12 måneder eller < 55 år, men ikke spontan menstruation i mindst 2 år eller < 55 år og spontan menstruation inden for det seneste 1 år, men pt. amenorrheisk (f.eks. spontant eller sekundært til hysterektomi) og med postmenopausale gonadotropinniveauer (luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer > 40 IE/L) eller postmenopausale østradiolniveauer (< 5 ng/dL) eller ifølge definitionen af ​​"postmenopausal område" for det involverede laboratorium] eller som har fået foretaget en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).
• Kvindelige patienter, der ammer.