Alpelisibi ja entsalutamidi hoidettaessa potilaita, joilla on androgeenireseptori ja PTEN-positiivinen metastaattinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilas on >/= 18-vuotias.
• Potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuslomakkeen ennen seulontatoimenpiteiden suorittamista ja pystyy noudattamaan protokollan vaatimuksia.

• Potilaat, joilla on keskushermostoa (CNS), elleivät he täytä KAIKKI seuraavia kriteerejä:

  • Vähintään 4 viikkoa aiemmasta hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus tutkimushoidon aloittamiseen) * Kliinisesti ja radiografisesti stabiili keskushermoston kasvain seulonnan aikana, etkä saa steroideja ja/tai entsyymiä, jotka indusoivat epilepsialääkkeitä aivometastaaseihin
  • Leptomeningeaalisen taudin puuttuminen
• Potilaalla on etäpesäkkeinen rintasyöpä, joka ei sovellu leikkaukseen tai sädehoitoon paikalliseen sairaudenhallintaan seulonnan aikana.
• Potilaalla on sairaus, joka on hormonireseptoripositiivinen (estrogeenireseptori [ER] ja/tai progesteronireseptori [PR] positiivinen [+], HER-2/neu negatiivinen [-]) tai kolminkertaisesti negatiivinen (ER/PR/HER-2). /neu -).
• Potilaalla on AR-positiivinen ja PTEN-positiivinen kasvain määritettynä käyttämällä Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -yhteensopivia määrityksiä AR-positiivisen ja PTEN-positiivisen taudin tunnistamiseksi (AR-positiivisuus määritellään >= 1 % tuman värjäytymisestä, PTEN-positiivisuus määritellään > 0 % ydinvärjäytymisestä).
• Potilaalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​(ECOG PS) = < 1, jonka tutkija uskoo olevan vakaa seulontahetkellä.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN; maksametastaasien tapauksessa AST/ALT = < 5 ULN
• Plasman paastoglukoosi (FPG) = < 140 mg/dl tai = < 7,8 mmol/l
• Potilas pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa lääkkeen imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai suoliston resektiota.
• Annoskorotuskohortissa potilaalla on vähintään yksi mitattavissa oleva sairaus RECIST-kriteerien (versio 1.1) mukaisesti. Annoslaajennuskohortissa potilaalla on vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST-kriteerien (versio 1.1) mukainen sairaus, jonka leesio on suurempi kuin 1,5 cm ja josta voidaan ottaa biopsia ydinneulabiopsialla.
• Tutkimuksen annosta nostavassa osassa potilaiden on oltava vastustuskykyisiä olemassa oleville hoidoille, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä heidän tilalleen, tai olla sietämättömiä niille.
• Potilaan elinajanodote on tutkijan mielestä vähintään 3 kuukautta.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla on tunnettu yliherkkyys jollekin BYL719:n ja/tai entsalutamidin apuaineista.
• Potilaalla on tiedossa tai epäillään primaarinen keskushermoston (CNS) kasvain tai keskushermoston kasvain tai aktiivinen leptomeningeaalinen sairaus.
• Potilaalla on ollut kouristuskohtauksia tai mikä tahansa tila, joka voi altistaa kohtauksille (esim. aikaisempi aivokuoren aivohalvaus, merkittävä aivovamma) milloin tahansa aiemmin ja/tai tajunnanmenetys tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 12 kuukauden sisällä syklistä 1, päivä 1 vierailu.
• Potilaalla on hallitsematon diabetes.
• Potilaalla on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, paitsi parantuneen ihon tyvisolusyövän tai kohdunkaulan in situ leikatun karsinooman osalta.
• Potilas ei ole toipunut haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) (versio 4.03) luokkaan 1 tai parempaan (paitsi hiustenlähtöön) minkään aikaisemman antineoplastisen hoidon sivuvaikutuksista.
• Potilas on saanut systeemistä hoitoa 2 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Potilas on osallistunut aiempaan tutkimustutkimukseen 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Potilas on saanut sädehoidon 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.
• Potilaalla on jokin vakava ja/tai epävakaa aiempi lääketieteellinen häiriö (yllä olevaa maligniteettipoikkeusta lukuun ottamatta), psykiatrinen häiriö tai jokin muu sairaus, joka voisi häiritä potilaan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen antamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.

• Potilaalla on tiedossa kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai sydämen vajaatoiminta, kuten:

  • Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka >= 2), vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniportaisella keräyksellä (MUGA) tai ECHO:lla.
  • Aiemmat tai nykyiset todisteet kliinisesti merkittävistä sydämen rytmihäiriöistä, eteisvärinästä ja/tai johtumishäiriöstä, esim. synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, korkea-asteinen/täydellinen valtimoiden suonen tukos.
  • Akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 3 kuukautta ennen seulontaa.
• Potilaan QT-aika on säädetty Friderician kaavalla (QTcF) > 480 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG).
• Potilas saa parhaillaan lääkitystä, jolla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa torsades de pointes (TdP) ja jonka hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen hoidon aloittamista tutkimuslääkkeellä.
• Potilas on aiemmin käyttänyt PI3K-estäjiä.
• Potilas on aiemmin käyttänyt antiandrogeenihoitoja.
• Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muista syistä. Hoito hepariinilla, pienimolekyylipainoisella hepariinilla tai fondaparinuuksilla on sallittu.
• Potilas saa parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään olevan vahvoja isoentsyymien CYP3A tai CYP2C8 estäjiä tai indusoijia. Potilaan on täytynyt lopettaa voimakkaiden induktorien käyttö vähintään 1 viikon ajan ja voimakkaiden estäjien käyttö ennen tutkimushoidon aloittamista. Vaihto toiseen lääkkeeseen ennen koehoidon aloittamista on sallittua.
• Potilaalla on heikentynyt maha-suolikanavan (GI) toiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavan BYL719:n imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).
• Potilaalla tiedetään olevan positiivinen serologia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen.
• Potilaalla on jokin muu sairaus, joka tutkijoiden harkinnan mukaan estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen turvallisuudesta tai kliinisten tutkimusmenetelmien noudattamisesta liittyvien huolenaiheiden vuoksi; esim. infektio/tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkitystä, sosiaaliset/psykologiset komplikaatiot.
• Potilaalla on aiemmin ollut lääketieteellisten hoito-ohjelmien laiminlyönti tai hän ei pysty antamaan suostumusta.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden virtsan tai seerumin raskaustesti on positiivinen enintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

• Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat eivät ole halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä raskauden estämiseksi eivätkä suostu pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta koko tutkimuksen ajan. Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty seuraavasti:

  • Kirurginen ehkäisy/sterilointi (kuten miehen vasektomia tai naisten sterilointi).
  • Ehkäisypillerit, ruiskeet, implantit tai laastarit.
  • Kohdunsisäiset laitteet (IUD).
  • Kaksi estemenetelmää (miesten kondomi ja naisen pallea, kohdunkaulan korkki tai sieni) yhdessä siittiöiden torjunta-aineen kanssa.
  • Molempien sukupuolten on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana, ja sitä on jatkettava 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. (Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä: postmenopausaaliset [ikä > 55 vuotta, kuukautisten loppuminen > 12 kuukautta tai < 55 vuotta, mutta ei spontaaneja kuukautisia vähintään 2 vuotta tai < 55 vuotta ja spontaaneja kuukautisia viimeisen 1 vuoden aikana, mutta tällä hetkellä kuukautiset (esim. spontaani tai sekundaarinen kohdunpoiston jälkeen) ja postmenopausaaliset gonadotropiinitasot (luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot > 40 IU/l) tai postmenopausaaliset estradiolitasot (< 5 ng/dl) tai "postmenopausaalisen" määritelmän mukaan vaihteluväli" kyseessä olevalle laboratoriolle] tai joille on tehty kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto).
• Naispotilaat, jotka imettävät.