Alpelizyb i enzalutamid w leczeniu pacjentów z receptorem androgenowym i PTEN-dodatnim rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent ma >/= 18 lat.
• Pacjent podpisał formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie zastosować się do wymagań protokołu.

• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

  • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznego do rozpoczęcia leczenia w ramach badania) * Klinicznie i radiologicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymywać sterydów i/lub enzymu indukującego leki przeciwpadaczkowe z powodu przerzutów do mózgu
  • Brak choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Pacjent ma raka piersi z przerzutami, który nie nadaje się do operacji lub radioterapii w celu miejscowej kontroli choroby w czasie badania przesiewowego.
• Pacjent ma chorobę, która jest dodatnia pod względem receptora hormonalnego (receptor estrogenowy [ER] i/lub receptor progesteronowy [PR] dodatni [+], HER-2/neu ujemny [-]) lub potrójnie ujemny (ER/PR/HER-2 / nowy -).
• Pacjent ma guza dodatniego pod względem AR i dodatniego pod względem PTEN, co stwierdzono za pomocą testów zgodnych z poprawkami do laboratorium klinicznego (CLIA) w celu identyfikacji choroby z dodatnim wynikiem AR i dodatnim wynikiem PTEN (dodatni wynik AR jest definiowany jako >= 1% wybarwienia jądra, dodatni wynik PTEN definiuje się jako > 0% barwienia jądrowego).
• Stan sprawności pacjenta w grupie Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) =< 1, który zdaniem badacza jest stabilny w czasie badania przesiewowego.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN; w przypadku przerzutów do wątroby AST/ALT =< 5 GGN
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) =< 140 mg/dl lub =< 7,8 mmol/l
• Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać lek doustny i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie leku, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• W przypadku kohorty ze zwiększaniem dawki pacjent ma co najmniej 1 mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST (wersja 1.1). W kohorcie, w której zwiększa się dawkę, pacjent ma co najmniej 1 mierzalną chorobę zdefiniowaną według kryteriów RECIST (wersja 1.1) ze zmianą większą niż 1,5 cm, którą można poddać biopsji za pomocą biopsji gruboigłowej.
• W przypadku części badania polegającej na eskalacji dawki pacjenci muszą wykazywać oporność lub nietolerancję na istniejące terapie, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne w ich stanie.
• W opinii badacza oczekiwana długość życia pacjenta wynosi co najmniej 3 miesiące.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą BYL719 i (lub) enzalutamidu.
• U pacjenta rozpoznano lub podejrzewa się pierwotnego guza ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zajęcia nowotworu OUN lub aktywną chorobę opon mózgowo-rdzeniowych.
• Pacjent miał w przeszłości napady padaczkowe lub jakikolwiek stan, który może predysponować do napadów (np. wcześniejszy udar korowy, znaczny uraz mózgu) i/lub utrata przytomności lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 12 miesięcy od cyklu 1, dzień 1 wizyta.
• Pacjent ma niekontrolowaną cukrzycę.
• U pacjentki występował inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy.
• Stan pacjenta nie powrócił do stopnia 1. lub wyższego według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (wersja 4.03) lub wyższego (z wyjątkiem łysienia) w związku z działaniami niepożądanymi jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej.
• Pacjent otrzymał jakąkolwiek terapię ogólnoustrojową w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• Pacjent brał udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
• Pacjent ukończył radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
• U pacjenta występują jakiekolwiek poważne i/lub niestabilne wcześniej istniejące zaburzenia medyczne (oprócz powyższego wyjątku dotyczącego nowotworów złośliwych), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo pacjenta, wyrażenie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.

• U pacjenta rozpoznano istotną klinicznie chorobę serca lub zaburzenia czynności serca, takie jak:

  • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień >= 2 według New York Heart Association), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, co określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub ECHO.
  • Historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, migotania przedsionków i/lub nieprawidłowości przewodzenia, np. wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wysoki stopień/całkowity niedrożność tętniczo-żylna.
  • Ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 3 miesiące przed badaniem przesiewowym.
• Pacjent ma odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) > 480 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG).
• Pacjent otrzymuje obecnie lek, który wiąże się ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes (TdP), i którego leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• Pacjent stosował wcześniej inhibitory PI3K.
• Pacjent stosował wcześniej jakiekolwiek terapie antyandrogenowe.
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub z innych powodów. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową lub fondaparynuksem.
• Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymów CYP3A lub CYP2C8. Pacjent musiał odstawić silne induktory przez co najmniej 1 tydzień i musiał odstawić silne inhibitory przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolona jest zmiana leku na inny przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
• Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie doustnego BYL719 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• U pacjenta stwierdzono pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• pacjent ma jakikolwiek inny stan, który w ocenie badaczy wykluczałby udział pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego; np. infekcja/stan zapalny, niedrożność jelit, niezdolność do połykania leków doustnych, powikłania społeczne/psychologiczne.
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub nie jest w stanie wyrazić zgody.
• Pacjentki w wieku rozrodczym mają dodatni wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.

• Pacjentki w wieku rozrodczym nie są chętne do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub zgadzają się na powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej podczas całego badania. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

  • Chirurgiczna kontrola urodzeń/sterylizacja (taka jak wazektomia u mężczyzn lub sterylizacja kobiet).
  • Pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty lub plastry.
  • Urządzenia wewnątrzmaciczne (IUD).
  • Dwie metody barierowe (prezerwatywa dla mężczyzn i diafragma dla kobiet, kapturek naszyjkowy lub gąbka) w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym.
  • Wysoce skuteczna antykoncepcja musi być stosowana przez obie płcie podczas badania i musi być kontynuowana przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. (Kobiety niezdolne do zajścia w ciążę: po menopauzie [wiek > 55 lat z ustaniem miesiączkowania > 12 miesięcy lub < 55 lat, ale nie miesiączkujące spontanicznie przez co najmniej 2 lata lub < 55 lat i spontaniczne miesiączki w ciągu ostatniego 1 roku, ale obecnie brak miesiączki (np. samoistny lub wtórny do histerektomii) oraz z poziomem gonadotropin po menopauzie (poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego > 40 j.m./l) lub poziom estradiolu po menopauzie (< 5 ng/dl) lub zgodnie z definicją „pomenopauzalnego zakres” dla danego laboratorium] lub które przeszły histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników).
• Kobiety karmiące piersią.