Alpelisib y enzalutamida en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor de andrógenos y PTEN positivo

Criterios de inclusión:

• El paciente tiene >/= 18 años.
• El paciente ha firmado el formulario de consentimiento informado antes de la realización de cualquier procedimiento de detección y puede cumplir con los requisitos del protocolo.

• Pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan TODOS los siguientes criterios:

  • Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación y/o la cirugía hasta el inicio del tratamiento del estudio) * Tumor del SNC clínica y radiográficamente estable en el momento de la selección y no recibir esteroides y/o mediaciones antiepilépticas inductoras de enzimas para la metástasis cerebral
  • Ausencia de enfermedad leptomeníngea
• La paciente tiene cáncer de mama metastásico que no es apto para cirugía o radioterapia para el control local de la enfermedad en el momento de la selección.
• El paciente tiene una enfermedad que es receptor de hormonas positivo (receptor de estrógeno [ER] y/o receptor de progesterona [PR] positivo [+], HER-2/neu negativo [-]) o triple negativo (ER/PR/HER-2 /neu-).
• El paciente tiene un tumor positivo para AR y positivo para PTEN según lo determinado mediante el uso de ensayos que cumplen con las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA) para identificar la enfermedad positiva para AR y positiva para PTEN (la positividad para AR se define como >= 1 % de tinción nuclear, la positividad para PTEN se define como > 0% de tinción nuclear).
• El paciente tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) = < 1 que el investigador cree que es estable en el momento de la selección.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x ULN; en caso de metástasis hepática, AST/ALT =< 5 ULN
• Glucosa plasmática en ayunas (FPG) =< 140 mg/dL o =< 7,8 mmol/L
• El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral y no presenta anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción del fármaco, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Para la cohorte de escalada de dosis, el paciente tiene al menos 1 enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST (Versión 1.1). Para la cohorte de expansión de dosis, el paciente tiene al menos 1 enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST (versión 1.1) con una lesión de más de 1,5 cm que se puede biopsiar mediante biopsia con aguja gruesa.
• Para la parte del estudio de escalada de dosis, los pacientes deben ser refractarios o intolerantes a las terapias existentes que se sabe que brindan un beneficio clínico para su afección.
• El paciente tiene una esperanza de vida de al menos 3 meses en opinión del investigador.

Criterio de exclusión:

• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de BYL719 y/o enzalutamida.
• El paciente tiene un tumor primario del sistema nervioso central (SNC) conocido o sospechado o afectación tumoral del SNC o enfermedad leptomeníngea activa.
• El paciente tiene antecedentes de convulsiones o cualquier condición que pueda predisponer a las convulsiones (p. ej., accidente cerebrovascular cortical previo, traumatismo cerebral significativo) en cualquier momento en el pasado y/o antecedentes de pérdida del conocimiento o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses posteriores al ciclo. 1, día 1 visita.
• El paciente tiene diabetes no controlada.
• El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, a excepción del carcinoma de células basales curado de la piel o el carcinoma in situ extirpado del cuello uterino.
• El paciente no se ha recuperado al grado 1 o mejor de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (versión 4.03) (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica anterior.
• El paciente ha recibido cualquier tratamiento sistémico en las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• El paciente ha participado en un estudio de investigación anterior dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• El paciente ha completado la radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
• El paciente tiene algún trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la excepción de malignidad anterior), trastorno psiquiátrico u otras afecciones que podrían interferir con la seguridad del paciente, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.

• El paciente tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa conocida o una función cardíaca alterada, como:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la New York Heart Association >= 2), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ECHO.
  • Antecedentes o evidencia actual de arritmias cardíacas clínicamente significativas, fibrilación auricular y/o anomalías en la conducción, por ejemplo, síndrome de QT largo congénito, bloqueo arteriovenoso completo/de alto grado.
  • Síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 3 meses antes de la selección.
• El paciente tiene un intervalo QT ajustado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección.
• El paciente recibe actualmente medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir torsades de pointes (TdP) y cuyo tratamiento no puede suspenderse ni cambiarse a una medicación diferente antes de iniciar el tratamiento con el fármaco del estudio.
• El paciente tiene algún uso previo de inhibidores de PI3K.
• El paciente tiene algún uso previo de terapias anti-andrógenos.
• El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros motivos. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular o fondaparinux.
• El paciente actualmente está recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de las isoenzimas CYP3A o CYP2C8. El paciente debe haber suspendido los inductores potentes durante al menos 1 semana y debe haber suspendido los inhibidores potentes antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permite cambiar a un medicamento diferente antes del inicio del tratamiento de prueba.
• El paciente tiene función gastrointestinal (GI) deteriorada o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
• El paciente tiene serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• El paciente tiene cualquier otra condición que, a juicio de los investigadores, impediría la participación del paciente en el estudio clínico debido a preocupaciones sobre la seguridad o el cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico; por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicación oral, complicaciones sociales/psicológicas.
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o no puede dar su consentimiento.
• Las pacientes en edad fértil tienen una prueba de embarazo en orina o suero positiva no más de 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio.

• Las pacientes en edad fértil no están dispuestas a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos para prevenir el embarazo o aceptan abstenerse de la actividad heterosexual durante todo el estudio. La anticoncepción altamente eficaz se define como:

  • Control de la natalidad/esterilización quirúrgica (como la vasectomía masculina o la esterilización femenina).
  • Píldoras, inyecciones, implantes o parches anticonceptivos.
  • Dispositivos intrauterinos (DIU).
  • Dos métodos de barrera (preservativo masculino y diafragma femenino, capuchón cervical o esponja) en combinación con un espermicida.
  • Ambos sexos deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y deben continuar durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. (Mujeres en edad fértil: posmenopáusicas [edad > 55 años con cese de la menstruación > 12 meses o < 55 años pero sin menstruación espontánea durante al menos 2 años o < 55 años y menstruación espontánea en el último año, pero actualmente amenorreica (p. ej., espontánea o secundaria a histerectomía), y con niveles de gonadotropina posmenopáusica (niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo > 40 UI/L) o niveles de estradiol posmenopáusica (< 5 ng/dL) o de acuerdo con la definición de "posmenopáusica rango" para el laboratorio involucrado] o que hayan tenido una histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral).
• Pacientes mujeres que están amamantando.