Alpelisib und Enzalutamid bei der Behandlung von Patienten mit Androgenrezeptor- und PTEN-positivem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Der Patient ist >/= 18 Jahre alt.
• Der Patient hat die Einverständniserklärung vor der Durchführung von Screening-Verfahren unterschrieben und ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu erfüllen.

• Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:

  • Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation bis zum Beginn der Studienbehandlung) * Klinisch und radiologisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Steroide und/oder ein Enzym erhalten, das antiepileptische Mediationen für Hirnmetastasen induziert
  • Fehlen einer leptomeningealen Erkrankung
• Die Patientin hat metastasierten Brustkrebs, der zum Zeitpunkt des Screenings nicht für eine Operation oder Strahlentherapie zur lokalen Krankheitskontrolle geeignet ist.
• Die Erkrankung des Patienten ist hormonrezeptorpositiv (Östrogenrezeptor [ER] und/oder Progesteronrezeptor [PR] positiv [+], HER-2/neu negativ [-]) oder dreifach negativ (ER/PR/HER-2 /neu -).
• Der Patient hat einen AR-positiven und PTEN-positiven Tumor, wie anhand von CLIA-konformen Assays (Clinical Laboratory Improvement Amendments) festgestellt wurde, um eine AR-positive und PTEN-positive Erkrankung zu identifizieren (AR-Positivität ist definiert als >= 1 % der Kernfärbung, PTEN-Positivität). ist definiert als > 0 % Kernfärbung).
• Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) = < 1, den der Prüfarzt zum Zeitpunkt des Screenings für stabil hält.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtserumbilirubin = < 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN; bei Lebermetastasen AST/ALT = < 5 ULN
• Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) =< 140 mg/dL oder =< 7,8 mmol/L
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Arzneimittelabsorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Für die Dosis-Eskalations-Kohorte hat der Patient mindestens 1 messbare Krankheit gemäß den RECIST-Kriterien (Version 1.1). Für die Dosis-Expansion-Kohorte hat der Patient mindestens 1 messbare Krankheit gemäß den RECIST-Kriterien (Version 1.1) mit einer Läsion, die größer als 1,5 cm ist und durch Kernnadelbiopsie biopsiert werden kann.
• Für den Dosiseskalationsteil der Studie müssen die Patienten gegenüber bestehenden Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für ihren Zustand bieten, refraktär oder intolerant sein.
• Der Patient hat nach Meinung des Prüfarztes eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von BYL719 und/oder Enzalutamid.
• Der Patient hat einen bekannten oder vermuteten primären Tumor des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine Beteiligung des ZNS-Tumors oder eine aktive leptomeningeale Erkrankung.
• Der Patient hat zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit Anfälle oder einen Zustand, der zu Anfällen prädisponieren kann (z. B. früherer kortikaler Schlaganfall, signifikantes Hirntrauma), und/oder eine Vorgeschichte von Bewusstseinsverlust oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 12 Monaten nach dem Zyklus 1, Tag 1 Besuch.
• Patient hat unkontrollierten Diabetes.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme eines geheilten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines exzidierten Karzinoms in situ des Gebärmutterhalses.
• Der Patient hat sich nicht von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 4.03) Grad 1 oder besser (außer Alopezie) erholt.
• Der Patient hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine systemische Therapie erhalten.
• Der Patient hat innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation an einer früheren Untersuchungsstudie teilgenommen.
• Der Patient hat die Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn abgeschlossen.
• Der Patient hat eine schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische Störung (mit Ausnahme der oben genannten Malignitätsausnahme), eine psychiatrische Störung oder andere Zustände, die die Sicherheit des Patienten, die Bereitstellung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.

• Der Patient hat eine bekannte klinisch signifikante Herzerkrankung oder eingeschränkte Herzfunktion, wie z.

  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (Grad der New York Heart Association >= 2), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ECHO.
  • Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern und/oder Leitungsstörungen, z. B. angeborenes langes QT-Syndrom, hochgradige/vollständige arteriovenöse Blockade.
  • Akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stenting) < 3 Monate vor dem Screening.
• Der Patient hat ein nach der Fridericia-Formel (QTcF) angepasstes QT-Intervall > 480 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG).
• Der Patient erhält derzeit Medikamente mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes (TdP) zu induzieren, und deren Behandlung vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann.
• Der Patient hat zuvor PI3K-Inhibitoren angewendet.
• Der Patient hat zuvor Anti-Androgen-Therapien angewendet.
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder aus anderen Gründen. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux ist erlaubt.
• Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren der Isoenzyme CYP3A oder CYP2C8 sind. Der Patient muss starke Induktoren für mindestens 1 Woche und starke Inhibitoren vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt haben. Ein Wechsel auf ein anderes Medikament vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig.
• Der Patient hat eine eingeschränkte gastrointestinale (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem BYL719 signifikant verändern kann (z. B. Ulzeration, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Der Patient hat eine bekannte positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Der Patient hat eine andere Erkrankung, die nach Einschätzung der Prüfärzte die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Sicherheit oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren ausschließen würde; B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Komplikationen.
• Der Patient hat in der Vergangenheit medizinische Therapien nicht eingehalten oder ist nicht in der Lage, seine Zustimmung zu erteilen.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter haben höchstens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation einen positiven Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest.

• Patientinnen im gebärfähigen Alter sind nicht bereit, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder stimmen zu, während der gesamten Studie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Hochwirksame Verhütung ist definiert als:

  • Chirurgische Empfängnisverhütung/Sterilisation (wie männliche Vasektomie oder weibliche Sterilisation).
  • Antibabypillen, Injektionen, Implantate oder Pflaster.
  • Intrauterinpessaren (IUPs).
  • Zwei Barrieremethoden (Kondom für Männer und Diaphragma für Frauen, Portiokappe oder Schwamm) in Kombination mit einem Spermizid.
  • Während der Studie muss von beiden Geschlechtern eine hochwirksame Empfängnisverhütung angewendet und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortgesetzt werden. (Frauen im nicht gebärfähigen Alter: postmenopausal [Alter > 55 Jahre mit Ausbleiben der Menstruation > 12 Monate oder < 55 Jahre, aber keine spontane Menstruation seit mindestens 2 Jahren oder < 55 Jahre und spontane Menstruation innerhalb des letzten 1 Jahres, aber aktuell amenorrhoisch (z. B. spontan oder infolge einer Hysterektomie) und mit postmenopausalen Gonadotropinspiegeln (Luteinisierungshormon- und Follikel-stimulierende Hormonspiegel > 40 IE/l) oder postmenopausalen Östradiolspiegeln (< 5 ng/dl) oder gemäß der Definition von „postmenopausal Bereich" für das beteiligte Labor] oder die eine Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie hatten).
• Weibliche Patienten, die stillen.