L'alpelisib et l'enzalutamide dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique positif aux récepteurs aux androgènes et au PTEN

Critère d'intégration:

• Le patient a >/= 18 ans.
• Le patient a signé le formulaire de consentement éclairé avant l'exécution de toute procédure de dépistage et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole.

• Patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) à moins qu'ils ne répondent à TOUS les critères suivants :

  • Au moins 4 semaines à compter de la fin du traitement précédent (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie jusqu'au début du traitement à l'étude) * Tumeur du SNC cliniquement et radiographiquement stable au moment du dépistage et ne pas recevoir de stéroïdes et/ou d'enzymes induisant des médiations antiépileptiques pour les métastases cérébrales
  • Absence de maladie leptoméningée
• Le patient a un cancer du sein métastatique qui ne convient pas à la chirurgie ou à la radiothérapie pour le contrôle local de la maladie au moment du dépistage.
• Le patient a une maladie positive pour les récepteurs hormonaux (récepteur des œstrogènes [ER] et/ou récepteur de la progestérone [PR] positif [+], HER-2/neu négatif [-]) ou triple négatif (ER/PR/HER-2 /neu -).
• Le patient a une tumeur AR-positive et PTEN-positive, comme déterminé en utilisant des tests conformes aux amendements d'amélioration du laboratoire clinique (CLIA) pour identifier les maladies AR-positives et PTEN-positives (la positivité AR est définie comme >= 1 % de la coloration nucléaire, la positivité PTEN est défini comme > 0 % de coloration nucléaire).
• Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) = <1 que l'investigateur considère comme stable au moment du dépistage.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine sérique totale =< 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN ; en cas de métastase hépatique, AST/ALT =< 5 LSN
• Glycémie à jeun (FPG) =< 140 mg/dL ou =< 7,8 mmol/L
• Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative pouvant altérer l'absorption des médicaments, comme un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Pour la cohorte à dose croissante, le patient a au moins 1 maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST (version 1.1). Pour la cohorte d'extension de dose, le patient a au moins 1 maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST (version 1.1) avec une lésion de plus de 1,5 cm pouvant être biopsiée par biopsie à l'aiguille centrale.
• Pour la partie de l'étude à dose croissante, les patients doivent être réfractaires ou intolérants aux thérapies existantes connues pour apporter un bénéfice clinique à leur état.
• Le patient a une espérance de vie d'au moins 3 mois de l'avis de l'investigateur.

Critère d'exclusion:

• Le patient présente une hypersensibilité connue à l'un des excipients du BYL719 et/ou de l'enzalutamide.
• Le patient a une tumeur primaire connue ou suspectée du système nerveux central (SNC), une atteinte tumorale du SNC ou une maladie leptoméningée active.
• Le patient a des antécédents de convulsions ou de toute condition pouvant prédisposer aux convulsions (par exemple, un accident vasculaire cérébral antérieur, un traumatisme cérébral important) à tout moment dans le passé et/ou des antécédents de perte de conscience ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois du cycle 1, jour 1 visite.
• Le patient a un diabète non contrôlé.
• Le patient a des antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire guéri de la peau ou d'un carcinome excisé in situ du col de l'utérus.
• Le patient n'a pas récupéré au niveau 1 ou supérieur des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) (version 4.03) (à l'exception de l'alopécie) à la suite d'effets secondaires liés à un traitement antinéoplasique antérieur.
• Le patient a reçu un traitement systémique dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
• Le patient a participé à une étude expérimentale antérieure dans les 3 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
• Le patient a terminé la radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
• Le patient a un trouble médical préexistant grave et / ou instable (à l'exception de l'exception de malignité ci-dessus), un trouble psychiatrique ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du patient, la fourniture d'un consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude.

• Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative connue ou une fonction cardiaque altérée, telle que :

  • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (grade de la New York Heart Association >= 2), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par acquisition multigate (MUGA) ou ECHO.
  • Antécédents ou preuves actuelles d'arythmies cardiaques cliniquement significatives, de fibrillation auriculaire et / ou d'anomalie de conduction, par exemple, syndrome du QT long congénital, blocage artério-veineux complet / de haut grade.
  • Syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou stenting) < 3 mois avant le dépistage.
• Le patient a un intervalle QT ajusté par la formule de Fridericia (QTcF) > 480 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG).
• Le patient reçoit actuellement des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes (TdP) et dont le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du traitement avec le médicament à l'étude.
• Le patient a déjà utilisé des inhibiteurs de PI3K.
• Le patient a déjà utilisé des thérapies anti-androgènes.
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou d'autres raisons. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire ou fondaparinux est autorisé.
• Le patient reçoit actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes CYP3A ou CYP2C8. Le patient doit avoir arrêté les inducteurs puissants pendant au moins 1 semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants avant le début du traitement à l'étude. Le passage à un autre médicament avant le début du traitement d'essai est autorisé.
• Le patient a une fonction gastro-intestinale (GI) altérée ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption du BYL719 oral (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Le patient a une sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Le patient a toute autre condition qui, selon le jugement des investigateurs, empêcherait la participation du patient à l'étude clinique en raison de préoccupations concernant la sécurité ou la conformité aux procédures de l'étude clinique ; par exemple, infection/inflammation, occlusion intestinale, incapacité à avaler des médicaments oraux, complications sociales/psychologiques.
• Le patient a des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou est incapable de donner son consentement.
• Les patientes en âge de procréer ont un test de grossesse urinaire ou sérique positif pas plus de 7 jours avant le début du médicament à l'étude.

• Les patientes en âge de procréer ne sont pas disposées à utiliser une contraception hautement efficace pour prévenir une grossesse ou acceptent de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle tout au long de l'étude. Une contraception hautement efficace est définie comme :

  • Contraception chirurgicale/stérilisation (comme la vasectomie masculine ou la stérilisation féminine).
  • Pilules contraceptives, injections, implants ou patchs.
  • Dispositifs intra-utérins (DIU).
  • Deux méthodes barrières (préservatif masculin et diaphragme féminin, cape cervicale ou éponge) en combinaison avec un spermicide.
  • Une contraception hautement efficace doit être utilisée par les deux sexes pendant l'étude et doit être poursuivie pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. (Femmes en âge de procréer : post-ménopausées [âge > 55 ans avec arrêt des règles > 12 mois ou < 55 ans mais pas de règles spontanées depuis au moins 2 ans ou < 55 ans et règles spontanées au cours de la dernière année, mais actuellement aménorrhéique (par exemple, spontanée ou secondaire à une hystérectomie), et avec des taux de gonadotrophine postménopausique (taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculostimulante > 40 UI/L) ou des taux d'œstradiol postménopausique (< 5 ng/dL) ou selon la définition de « postménopause gamme » pour le laboratoire concerné] ou qui ont subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale).
• Patientes qui allaitent.