Alpelisib och enzalutamid vid behandling av patienter med androgenreceptorer och PTEN-positiv metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienten är >/= 18 år gammal.
• Patienten har undertecknat formuläret för informerat samtycke innan några screeningprocedurer utförs och kan följa protokollkraven.

• Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS) såvida de inte uppfyller ALLA följande kriterier:

  • Minst 4 veckor från tidigare avslutad terapi (inklusive strålning och/eller kirurgi till start av studiebehandlingen) * Kliniskt och radiografiskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och får inte steroider och/eller ett enzym som inducerar antiepileptiska medier för hjärnmetastaser
  • Frånvaro av leptomeningeal sjukdom
• Patienten har metastaserad bröstcancer som inte är lämplig för kirurgi eller strålbehandling för lokal sjukdomskontroll vid tidpunkten för screening.
• Patienten har en sjukdom som är hormonreceptorpositiv (östrogenreceptor [ER] och/eller progesteronreceptor [PR] positiv [+], HER-2/neu negativ [-]) eller trippelnegativ (ER/PR/HER-2 /neu -).
• Patienten har en AR-positiv och PTEN-positiv tumör som fastställts med hjälp av Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-kompatibla analyser för att identifiera AR-positiv och PTEN-positiv sjukdom (AR-positivitet definieras som >= 1 % av nukleär färgning, PTEN-positivitet definieras som > 0 % av nukleär färgning).
• Patienten har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) =< 1 som utredaren tror är stabil vid tidpunkten för screening.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN; vid levermetastaser, ASAT/ALT =< 5 ULN
• Fastande plasmaglukos (FPG) =< 140 mg/dL eller =< 7,8 mmol/L
• Patienten kan svälja och behålla oral medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra läkemedelsabsorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
• För dosökningskohorten har patienten minst 1 mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST-kriterier (version 1.1). För dosexpansionskohorten har patienten minst 1 mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST-kriterier (version 1.1) med en lesion större än 1,5 cm som kan biopsieras med kärnnålsbiopsi.
• För dosökningsdelen av studien måste patienter vara refraktära mot eller intoleranta mot befintliga behandlingar som är kända för att ge kliniska fördelar för deras tillstånd.
• Patienten har en förväntad livslängd på minst 3 månader enligt utredarens uppfattning.

Exklusions kriterier:

• Patienten har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i BYL719 och/eller enzalutamid.
• Patienten har en känd eller misstänkt primär tumör i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-tumörinblandning eller aktiv leptomeningeal sjukdom.
• Patienten har en historia av anfall eller något tillstånd som kan predisponera för anfall (t.ex. tidigare kortikal stroke, betydande hjärntrauma) någon gång i det förflutna och/eller en historia av medvetslöshet eller övergående ischemisk attack inom 12 månader efter cykeln 1, dag 1 besök.
• Patienten har okontrollerad diabetes.
• Patienten har haft en annan malignitet i anamnesen inom 2 år innan studiebehandlingen påbörjas, med undantag för botat basalcellscancer i huden eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen.
• Patienten har inte återhämtat sig till Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.03) grad 1 eller bättre (förutom alopeci) från relaterade biverkningar från någon tidigare antineoplastisk behandling.
• Patienten har genomgått någon systemisk behandling inom 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades.
• Patienten har deltagit i en tidigare undersökningsstudie inom 3 veckor innan studieläkemedlet påbörjades.
• Patienten har avslutat strålbehandlingen inom 2 veckor före behandlingsstart.
• Patienten har någon allvarlig och/eller instabil redan existerande medicinsk störning (bortsett från undantaget malignitet ovan), psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, tillhandahållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.

• Patienten har känd kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller nedsatt hjärtfunktion, såsom:

  • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association grad >= 2), vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multigated acquisition (MUGA) scan eller ECHO.
  • Historik eller aktuella bevis på kliniskt signifikanta hjärtarytmier, förmaksflimmer och/eller överledningsstörningar, t.ex. medfödd lång QT-syndrom, höggradig/fullständig arteriovenös blockering.
  • Akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, bypass-transplantat, kranskärlsplastik eller stentning) < 3 månader före screening.
• Patienten har ett QT-intervall justerat med Fridericia-formeln (QTcF) > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG).
• Patienten får för närvarande medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera torsades de pointes (TdP) och vars behandling inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan behandling med studieläkemedlet påbörjas.
• Patienten har tidigare använt PI3K-hämmare.
• Patienten har tidigare använt antiandrogenterapier.
• Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia av behandling, profylax eller andra skäl. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin eller fondaparinux är tillåten.
• Patienten får för närvarande behandling med läkemedel som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av isoenzymer CYP3A eller CYP2C8. Patienten måste ha avbrutit starka inducerare i minst 1 vecka och måste ha avbrutit starka inhibitorer innan studiebehandlingen påbörjas. Det är tillåtet att byta till ett annat läkemedel innan försöksbehandlingen påbörjas.
• Patienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral BYL719 (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Patienten har känd positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV).
• Patienten har något annat tillstånd som, enligt utredarnas bedömning, skulle utesluta patientens deltagande i den kliniska studien på grund av farhågor om säkerhet eller efterlevnad av kliniska studieprocedurer; t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmåga att svälja oral medicin, sociala/psykologiska komplikationer.
• Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller kan inte ge sitt samtycke.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder har positivt urin- eller serumgraviditetstest inte mer än 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas.

• Kvinnliga patienter i fertil ålder är inte villiga att använda högeffektiva preventivmedel för att förhindra graviditet eller går med på att avstå från heterosexuell aktivitet under hela studien. Mycket effektiv preventivmedel definieras som:

  • Kirurgisk preventivmedel/sterilisering (som manlig vasektomi eller kvinnlig sterilisering).
  • P-piller, injektioner, implantat eller plåster.
  • Intrauterina enheter (IUD).
  • Två barriärmetoder (manlig kondom och kvinnlig diafragma, halshatt eller svamp) i kombination med en spermiedödande medel.
  • Mycket effektiv preventivmedel måste användas av båda könen under studien och måste fortsätta i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. (Kvinnor som inte är fertila: postmenopausala [ålder > 55 år med upphörande menstruationer > 12 månader eller < 55 år men inte spontana menstruationer under minst 2 år eller < 55 år och spontana menstruationer under det senaste året, men för närvarande amenorroiskt (t.ex. spontant eller sekundärt till hysterektomi), och med postmenopausala gonadotropinnivåer (luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer > 40 IE/L) eller postmenopausala östradiolnivåer (< 5 ng/dL) eller enligt definitionen av "postmenopausal intervall" för det berörda laboratoriet] eller som har genomgått en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).
• Kvinnliga patienter som ammar.